大劑量米非司酮聯(lián)合甲氨喋呤治療非破裂型輸卵管妊娠的臨床觀察

勵銀智

近年來，隨著人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)的增加，盆腔炎發(fā)病率也隨之增加，從而導(dǎo)致異位妊娠的發(fā)病率有明顯上升趨勢，尤其是未婚先孕、未生育患者明顯增加，保留輸卵管、保留生殖功能顯得更加重要。隨著血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測的敏感性提高和高分辨率陰道超聲的普遍應(yīng)用，80%異位妊娠在未破裂前得到確診，從而為非手術(shù)治療異位妊娠創(chuàng)造了有利條件［1］。我科應(yīng)用大劑量米非司酮聯(lián)合甲氨喋呤治療非破裂型輸卵管妊娠36例，收到滿意療效。報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2008年6月至2010年6月我科共收治非破裂型輸卵管妊娠患者36例，年齡20～38歲;經(jīng)產(chǎn)婦13例，未產(chǎn)婦23例;23例有不同次數(shù)流產(chǎn)史，5例為二次異位妊娠;停經(jīng)33～65 d;不規(guī)則陰道出血30例，下腹痛24例。均經(jīng)病史、查體、血HCG及陰道超聲檢查確診。保守治療指征:(1)有停經(jīng)史和(或)不規(guī)則陰道出血史，伴有下腹痛。婦科檢查一側(cè)附件區(qū)觸及壓痛包塊。(2)生命體征平穩(wěn)，腹部無移動性濁音。(3)B超檢查附件區(qū)包塊直徑＜5 cm，見或未見孕囊。但均無原始心管搏動。(4)血HCG＜5 000 U/L。(5)肝腎功能正常，凝血功能正常，血白細胞正常。(6)所有患者均要求或自愿接受保守治療。

1．2 治療方法 口服米非司酮150 mg/d，3 d為一療程，服藥第1天給予甲氨蝶呤75 mg，肌內(nèi)注射，1次為一療程。1周復(fù)查血HCG未降至50 U/L以下，則行第二療程治療。

1．3 觀察指標 (1)一般情況:嚴密觀察血壓、脈搏、呼吸等生命體征的變化，詳細記錄下腹痛出現(xiàn)及持續(xù)時間、疼痛性質(zhì)及伴隨癥狀，陰道出血情況和藥物反應(yīng)癥狀等，用藥1周復(fù)查肝、腎功能及血常規(guī)。(2)血HCG測定采用放射免疫法測定:每周1次，直至正常。(正常值0～3 U/L)。(3)B超監(jiān)測:每周1次，動態(tài)觀察盆腔異位包塊及子宮直腸陷凹積液變化情況，監(jiān)測異位妊娠發(fā)生流產(chǎn)或破裂時的情況。

1．4 療效標準 成功:臨床癥狀消失，無下腹痛，陰道出血停止，血HCG正常或接近正常。婦科檢查或B超檢查盆腔內(nèi)異位妊娠包塊吸收消失，或包塊縮小＞1/2。失敗:治療過程中血HCG值仍不斷升高或維持高值不下降，盆腔包塊未縮小或增大;或出現(xiàn)下腹劇烈疼痛，盆腔內(nèi)多量出血，有血液動力學(xué)改變，而需行手術(shù)治療。

1．5 隨訪 臨床癥狀消失，血HCG正常或接近正常可出院，出院后1周復(fù)查血HCG及B超，血HCG 2次正常后每2周復(fù)查B超直至包塊消失，記錄月經(jīng)恢復(fù)正常時間。

2 結(jié)果

2．1 治療結(jié)果 32例治愈，治愈率88．9%。4例在治療過程中出現(xiàn)異位妊娠破裂或流產(chǎn)而改行手術(shù)治療。保守治療者血HCG降至正常的時間，平均為18．7 d。B超監(jiān)測盆腔包塊縮小至正常范圍的時間，平均39．1 d。陷凹積液吸收時間平均10 d。失敗4例中行手術(shù)探查，破裂3例，流產(chǎn)1例，腹腔內(nèi)出血500～1 100 ml。

2．2 藥物不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)7例，肝功能異常6例，給予藥物保肝治療6 d后復(fù)查正常。無腎功能及骨髓抑制現(xiàn)象出現(xiàn)。

3 討論

異位妊娠是婦科常見急腹癥，亦是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，一直被視為具有高度危險的早期妊娠并發(fā)癥。發(fā)達國家(北美、歐洲、新西蘭、日本)由于異位妊娠而死亡的女性占妊娠總死亡人數(shù)的4．9%［1］。傳統(tǒng)的治療方法主要是手術(shù)切除患側(cè)輸卵管，但此會影響生育能力，而且手術(shù)還可能會帶來新的粘連和副損傷，如再次妊娠增加異位妊娠的發(fā)生率。對于異位妊娠未流產(chǎn)、未破裂型患者，尤其有生育要求女性，仍首選保守治療。由于人們對異位妊娠的認識提高以及血β-HCG測定及B超的廣泛應(yīng)用，大部分患者可在異位妊娠未破裂前得到及時診斷，為臨床藥物保守治療異位妊娠創(chuàng)造了條件。藥物保守治療異位妊娠由于使患者免除了手術(shù)帶來的創(chuàng)傷，同時最大限度的保留生育功能，越來越受到了人們的關(guān)注。

近年來藥物治療異位妊娠有很大進展，最常用的藥物是甲氨喋呤、米非司酮及活血化瘀類中藥。應(yīng)用小劑量米非司酮或不同劑量甲氨喋呤治療異位妊娠的安全性、有效性和可行性已經(jīng)通過大量臨床驗證［2－4］。甲氨喋呤是一種葉酸拮抗劑，通過與細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)化為具有生物活性的四氫葉酸，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，從而干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，抑制胚胎滋養(yǎng)細胞分裂，以致胚胎死亡，真正起到殺死胚胎的作用。Stovall等［5］研究發(fā)現(xiàn)甲氨喋呤50 mg/m2單次肌內(nèi)注射，且不用四氫葉酸解毒，效果肯定，不良反應(yīng)較少。米非司酮為孕激素受體拮抗劑，阻斷孕酮作用后可導(dǎo)致富含孕酮受體的蛻膜組織變性、水腫、出血、壞死，引起蛻膜與絨毛膜的分離，胚胎游離排出。另外米非司酮還可以抑制滋養(yǎng)細胞增殖，促進滋養(yǎng)細胞凋亡而達到終止妊娠的目的。對于米非司酮治療異位妊娠的機制尚未完全明確，推測與其抗早孕機制相似，但因輸卵管內(nèi)膜缺乏孕激素受體，所以用米非司酮治療輸卵管妊娠必須加大劑量［3］。劉鳳英等［4］提出短時間內(nèi)達到高濃度是米非司酮治療輸卵管妊娠成功的關(guān)鍵。我們采用大劑量米非司酮聯(lián)合氨甲喋呤治療非破裂型輸卵管妊娠36例，成功率88．9%。

本組患者治療過程中，用藥最初2～5 d，有部分患者出現(xiàn)下腹墜痛，復(fù)查超聲，盆腔包塊無明顯增大，盆腔游離液體無增多，血壓正常，血紅蛋白無下降，可能與用藥后滋養(yǎng)細胞壞死、溶解，胚胎組織通過輸卵管傘端排出流產(chǎn)，刺激腹膜產(chǎn)生腹痛或甲氨喋呤引起輸卵管炎所致，不應(yīng)盲目認為治療失敗而行手術(shù)治療，嚴密觀察腹痛及生命體征變化，腹痛多能自行緩解。

大劑量米非司酮聯(lián)合甲氨喋呤保守治療非破裂型輸卵管妊娠是一種安全可靠的方法，減少了外科手術(shù)的創(chuàng)傷及術(shù)后再孕機會減少帶給患者的思想壓力，選擇合適病例是保守治療成功的關(guān)鍵，對血HCG水平較高，包塊較大和超聲發(fā)現(xiàn)心管搏動的輸卵管妊娠患者應(yīng)慎用藥物保守治療，應(yīng)及早手術(shù)，避免輸卵管破裂內(nèi)出血的發(fā)生。

1 Khan K，Wojdyla D，Gulmezoglu A，et al．WHO analysis of causes of matermal Death:a systematic review．Lancet，2006，367:1066-1074．

2 趙秀云．米非司酮加甲氨蝶呤用于異位妊娠保守治療的臨床觀察．中國基層醫(yī)藥，2010，17:106-107．

3 歐俊，吳效科．異位妊娠的治療現(xiàn)狀．中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2003，19:309-312．

4 劉鳳英，張洪文，劉毅智．米非司酮治療異位妊娠47例．湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1998，23:265-268．

5 Stovall TG，Ling FW．Single-dose methotrexate:an expanded clinical trial．Am Jobstet Gynegol，1993，168:1759-1772．