鹽酸恩丹西酮口服液的制備及質(zhì)量控制

溫 悅，王麗婷

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科，重慶 400042；2.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅7隊(duì)，重慶 400042)

鹽酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride，商品名樞復(fù)寧)為英國Glaxo公司1990年3月上市的一種新型強(qiáng)效高選擇性5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑，有較強(qiáng)止吐作用[1]，臨床用于控制惡心、嘔吐，特別是放療、化療引起的惡心、嘔吐，本品不具有其他止吐藥的副作用，使用也較方便，費(fèi)用低，更能為患者接受[2]。目前，國內(nèi)市場上其劑型主要有注射劑、片劑、膠囊劑等，尚無口服液。口服液服用和攜帶方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者，且制備工藝簡單，成本也較低。因此，筆者研制了鹽酸恩丹西酮口服液，采用紫外分光光度法測定其含量，并預(yù)測了室溫貯存時(shí)的有效期。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

DU－650型紫外分光光度計(jì)(美國貝克曼公司)；WG－01型烘箱(重慶萬達(dá)儀器有限公司)；KQ－100型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；SPM－10A型數(shù)字酸度計(jì)(浙江蕭山儀器標(biāo)準(zhǔn)件廠)；BP210S型電子天平(德國Sartorius公司)；94229640型電子爐(重慶銅梁鳳山電器廠)；電熱恒溫水浴鍋。鹽酸恩丹西酮(山東曲阜市弘利化工有限公司，批號(hào)為0050325)；藥用甘油(上海制皂廠，瀘衛(wèi)藥準(zhǔn)字第131001號(hào))；水為蒸餾水，尼泊金乙酯為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

處方：鹽酸恩丹西酮0.4g，尼泊金乙酯0.5g，甘油120mL，蒸餾水加至1 000mL。

制備：稱取鹽酸恩丹西酮原料約0.4g，精密稱定，溶于適量水中(約30mL)，攪拌至完全溶解，倒入1 000mL燒杯中，再加入甘油120 mL混合，加蒸餾水至400 mL，作為Ⅰ液。取尼泊金乙酯約0.5g，精密稱定，倒入500mL燒杯中，加入約200mL蒸餾水，加熱至尼泊金乙酯全部溶于水中，作為Ⅱ液。將Ⅱ液緩緩加入Ⅰ液中，邊加邊攪拌，再定容至1 000mL，攪拌均勻，即得。

2.2 一般質(zhì)量控制

性狀：本品為無色澄清溶液，味甜，微澀。

化學(xué)鑒別：本品水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。口服液為有機(jī)堿的鹽酸鹽，按照2000年版《中國藥典(二部)》附錄Ⅲ中方法，須先加氨試液使成堿性，將析出的沉淀濾過除去，取濾液加硝酸使成酸性后，加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀，分離，沉淀加氨試液即溶解，再加硝酸，沉淀復(fù)生成。

波譜鑒別：取本品適量，加蒸餾水稀釋成每1mL中含10μg的溶液，按照2000年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA中分光光度法測定。結(jié)果在209，247.5，266，308.5 nm波長處有最大吸收。

檢查：取本品10mL，加水稀釋至50mL，溶液澄清。相對(duì)密度為1.024 1g/mL。pH為5.36。

2.3 含量測定

2.3.1 紫外吸收光譜測定

取鹽酸恩丹西酮適量，用蒸餾水稀釋成適當(dāng)濃度，以蒸餾水為空白，將溶液置1 cm石英杯中，在200～400 nm波長范圍內(nèi)每隔0.5 nm進(jìn)行掃描，繪制紫外吸收光譜。另取尼泊金乙酯適量，用蒸餾水稀釋成適當(dāng)濃度，以蒸餾水為空白，在分光光度計(jì)上200～400 nm波長范圍內(nèi)掃描，并繪制紫外吸收光譜。由圖1可知，鹽酸恩丹西酮溶液在209，247.5，266，308.5 nm波長處有最大吸收，尼泊金乙酯在254 nm處有最大吸收。故選擇308.5 nm為測定波長，尼泊金乙酯在該波長處無吸收，不影響鹽酸恩丹西酮的測定。

圖1 鹽酸恩丹西酮口服液紫外吸收光譜圖

2.3.2 方法學(xué)考察

線性關(guān)系考察：取鹽酸恩丹西酮約1g，精密稱定，置100 mL量瓶中，加蒸餾水適量溶解并定容，搖勻；再精密吸取1 mL，置100 mL量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，即得105.9μg/mL的貯備液。精密吸取貯備液2，4，6，8，10 mL，分別置50 mL量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度分別為4.236，8.472，12.708，16.944，21.18μg/mL的溶液。以蒸餾水為空白，在308.5 nm波長處測定吸光度。結(jié)果表明，鹽酸恩丹西酮質(zhì)量濃度在4.236～21.18μg/mL范圍內(nèi)與吸光度呈良好的線性關(guān)系，回歸方程為C=25.822 8A－0.112，r=0.999 97(n=3)。

日內(nèi)精密度試驗(yàn)：精密吸取鹽酸恩丹西酮貯備液1 mL，置100mL量瓶中，按處方配制空白基質(zhì)，加空白基質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，制成質(zhì)量濃度為105.9μg/mL的溶液，精密吸取2，6，10mL，分別置50mL量瓶中，加空白基質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度分別為4.236，12.708，21.18μg/mL的溶液。以空白基質(zhì)為空白，在308.5 nm波長處測定吸光度。結(jié)果低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的日內(nèi)精密度RSD分別為0.39%，0.48%，0.37%，平均 RSD=0.41%，表明日內(nèi)精密度較好。

日間精密度試驗(yàn)：將日內(nèi)精密度試驗(yàn)項(xiàng)最后稀釋的溶液放置1～2 d后，依法測定。結(jié)果低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的日間精密度RSD分別為0.66%，0.35%，0.72%，平均 RSD=0.57%，表明日間精密度均較好。

加樣回收試驗(yàn)：按低、中、高3個(gè)量級(jí)分別精密稱取鹽酸恩丹西酮，每個(gè)量級(jí)配制5個(gè)樣品，先加空白基質(zhì)少量，超聲處理2min使其全溶解，再加空白基質(zhì)稀釋至刻度，搖勻。分別精密量取0.2mL，置10mL量瓶中，加空白基質(zhì)稀釋至刻度，搖勻。以空白基質(zhì)為空白，在308.5 nm波長處測定吸光度，計(jì)算空白回收率。結(jié)果見表1。

表1 鹽酸恩丹西酮加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

2.3.3 樣品含量測定

按處方配制口服液3批，批號(hào)分別為080419，080523，080524。分別精密吸取口服液1mL，置3個(gè)50mL量瓶中，配制成3個(gè)樣品，依法測定吸光度，計(jì)算含量。結(jié)果見表2。口服液中鹽酸恩丹西酮的標(biāo)示量均符合藥典規(guī)定。

表2 鹽酸恩丹西酮口服液穩(wěn)定性試驗(yàn)(n=3)

080419 080523 080524樣品質(zhì)量濃度(μg/mL) 8.030 8.024 8.036測得質(zhì)量濃度(μg/mL) 7.898 2 8.202 9 7.973 1 7.921 5 7.970 5 7.942 1 8.063 5 8.120 3 7.980 9測得平均質(zhì)量濃度(μg/mL) 8.024 8 7.944 7 8.054 9 X (%) 99.94 99.01 100.23 0.158 8 1.98 0.024 6 0.31 0.010 1 0.87 RSD (%)批號(hào) SD

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

采用初均速法[3]。取鹽酸恩丹西酮口服液，每3瓶為一組，置恒溫鍋內(nèi)，控制水溫，分別在55，60，65，70，75，80，85℃ 7個(gè)溫度下做加速試驗(yàn)。每個(gè)溫度放一組，各組測定時(shí)間依次為7，6，5，4，3，2，1 h時(shí)取出，迅速冷卻，依法測定。以零時(shí)含量為100%，計(jì)算各溫度下含量變化，以初均速法預(yù)測鹽酸恩丹西酮口服液(C樣= 8.030 0μg/mL)室溫貯存期，結(jié)果見表3。以lg V0對(duì)1/T進(jìn)行線性回歸，得回歸方程lg V0=－5091.79(1/T)+14.2338，|r|=0.939 6。計(jì)算活化能 E=－2.303×1.987×(－5 091.97)=23.300 3 kCal/mol。推算室溫(20℃)貯存期 τ0.9=1.5年。

3 討論

本品以尼泊金乙酯為防腐劑。因尼泊金乙酯易溶于乙醇，微溶于水(溶解度0.16)，因此通過加熱增加在水中的溶解度。以甘油為助溶劑，能增大尼泊金乙酯轉(zhuǎn)溶于水中的穩(wěn)定性，防止轉(zhuǎn)溶時(shí)析出顆粒[4]，也可作為此口服液的甜味劑。

采用初均速法預(yù)測藥物貯存期，操作簡便，精密度較好。結(jié)果表明，鹽酸恩丹西酮口服液室溫(20℃)放置穩(wěn)定，有效期為1.5年。該口服液的外觀、性狀和pH同時(shí)考察，均無明顯變化。

通過方法學(xué)考察，日內(nèi)與日間精密度均較好，空白回收率也較高。因此，采用紫外吸收分光光度法能有效測定樣品中鹽酸恩丹西酮的含量。

[1]Gralla RJ.Progress in the Development of Antiemetic for Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting Cancer Bulletlin[J].Drugs R D，1991，43 (4)：407.

[2]邱德蘭.強(qiáng)效止吐藥—— 樞復(fù)寧[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1995，15(6)：281.

[3]龐貽慧，錄純素.藥物穩(wěn)定性預(yù)測方法[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1984：35.

[4]江煥波.中國醫(yī)院制劑規(guī)范[M].天津：科技翻譯出飯公司，1989：41.