程紅纓，郝 娜

難愈創面常表現為經久不愈的慢性潰瘍，如靜脈性潰瘍、壓迫性潰瘍、失神經性潰瘍、糖尿病足潰瘍、放射性潰瘍等等，易導致嚴重后果。創面愈合是一復雜的病理生理過程，涉及炎細胞、修復細胞、細胞外基質和細胞因子等諸多環節的相互作用，任一環節受抑，都會影響愈合的速度和質量。對創面難愈已有不少文獻報道［1］，本文著重綜述近年來的研究進展。

1 靜脈性潰瘍

下肢特別是小腿部是慢性潰瘍的多發部位，據統計有65．6%各類慢性潰瘍發生于下肢。在下肢靜脈系統解剖學中，由于穿支靜脈瓣膜是由表淺靜脈向深部靜脈開放，一旦靜脈瓣受損或發生病變，并發靜脈曲張、靜脈炎或栓塞等，致靜脈回流障礙，發生創傷而形成潰瘍，其創面常難以愈合。

靜脈功能不全患者的真皮成纖維細胞功能減弱，呈現衰老現象，對生長因子的反應性減弱。由于潰瘍部位的成纖維細胞轉化生長因子-β(TGF-β)Ⅱ型受體表達降低，同時下游信號通道的 Smad2、Smad3及P42/44絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)不能磷酸化，致 TGF-β1促使細胞增殖的速度減慢［2］。

如創面并發感染，細菌構成的生物膜(bacterial biofilms)會明顯地抑制創面上皮再生［3］，從而延緩創面的愈合。老年人創面愈合較年輕人慢，Wicke等［4］分析了1 158例慢性創傷的閉合頻率，結果年齡＞70歲者，其閉合頻率較年輕者低25%。由于老年人性激素(雌激素、黃體酮)隨年齡增長而減退，因而影響到巨噬細胞的活性［5］;成纖維細胞移行能力和增殖能力降低;角質形成細胞功能下降;能量代謝紊亂等均影響創面的修復愈合。焦慮、抑郁患者創面愈合的時間可4倍于對照人群。由于心理應激，通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)和交感-腎上腺髓質(SAM)軸使免疫系統發生調節異常，細胞免疫反應下降，傷部白細胞介素水平下降，免疫炎癥反應降低，影響清除傷口病菌的能力，導致感染發生率增高。應激可升高腎上腺素的水平，終致角質形成細胞β2受體活化，信號導致下調蛋白激酶B(AKT)通道的功能，同時還穩定細胞支架肌動蛋白，增加在病灶的黏附，結果細胞處在不移動狀態，因而傷口上皮再生受抑［6］。

2 壓迫性潰瘍

壓迫性潰瘍常見于手術時間過長，靜止臥床過久，或并發脊髓損傷等情況。據統計，外科手術患者術中時間＞4小時，約20%發生壓迫性潰瘍，以跟部和骶部發生較多。從組織學觀察，骶部皮膚組織和肌肉稀少，表皮有指狀乳突，其下有許多微血管攀，彈性纖維含量較少，故易發生壓迫性潰瘍。Mimura等［7］研究了患者仰臥手術時身體各部的切應力和壓力，結果瘦長體型患者尾骨的切應力最高。表面壓力在尾骨部位及外側骶骨部位均較肥胖者為高，提高膝關節可減輕骶骨部及尾骨部的切應力，故手術時將床墊彎曲度適合患者肢體的彎曲點，可預防壓迫性潰瘍的發生。有脊髓損傷者，創傷部位的細胞與細胞間相互作用和細胞外基質反應減弱，使潰瘍愈合延緩。

3 失神經性潰瘍

臨床常見神經外傷或麻風病引起神經病變后，局部感覺減退或消失，易受外傷，發生潰瘍，且經久不愈。去神經后，原受支配的組織失去神經末梢分泌的神經肽，傷口收縮受抑，愈合早期巨噬細胞和T淋巴細胞明顯減少，上皮再生延緩等均使創傷愈合延緩。

4 糖尿病足潰瘍

糖尿病患者由于易發神經、血管病變，如足部受創、并發感染，會導致難愈潰瘍，甚至需要截肢。糖尿病足潰瘍的發病機制比較復雜，近年有較多的文獻報道。

Dinh和Veves［8］綜述了糖尿病足潰瘍的微血管改變。由于糖代謝紊亂導致小動脈和毛細血管的結構與功能不良，表現為:(1)血管基底膜增厚，影響血管的通透性以及細胞的黏附、增殖、分化和基因的表達;削弱了毛細血管與間質組織間的正常營養物的交換和白細胞的移行;毛細血管壁的彈性減弱，限制了血管擴張能力，當受傷時，減弱了代償性小血管的擴張功能。(2)糖尿病患者血管內皮功能不正常，主要是內皮源性NO(EDNO)的功能異常。正常情況下，血管內皮細胞合成、釋放前列環素、內皮素、前列腺素和NO，這些物質控制微血管的張力和防止血栓形成。NO釋放后可擴散到鄰近平滑肌細胞，刺激鳥苷酸環化酶，導致平滑肌松弛，血管擴張。當血管內皮功能異常時，蛋白激酶C(PKC)激活;血管收縮的前列腺素物質(血栓素和前列腺素H2)增加;Na+-K+-ATPase活性降低導致血管功能失常;多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(adenosine diphosphate［ADP］ribose)polymerase，PARP］激活改變微血管的反應性;氧化應激增加氧源性自由基的產生，降低EDNO的生物利用;糖基化終末產物(AGEs)增多可增加血管通透性。這些改變都影響創面的愈合。神經纖維功能不全和降低微血管對這些神經纖維釋放的血管調節物質的反應性，會減弱與神經－軸索反射有關的血管擴張，并失去保護性感覺。

近年研究還發現許多細胞因子變化與糖尿病足潰瘍難愈有關。糖尿病足潰瘍的皮膚血小板源性生長因子(PDGF)的2個亞基受體α和β的基因表達水平較正常皮膚組織低，蛋白含量亦明顯減少，但PDGF 2個亞基(A、B)基因表達水平與蛋白含量與正常皮膚差異不顯著，提示糖尿病足潰瘍難愈與配基和受體結合發生障礙有關［9］。轉化生長因子(TGF)β1和β3表達水平較正常組織低［10］，糖尿病創傷修復過程中增殖細胞核抗原P53蛋白的表達亦明顯少于非糖尿病創傷［11］。Siqueira等［12］發現糖尿病潰瘍腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和成纖維細胞凋亡增加，半胱天冬酶-3(Caspas-3)、Caspas-7活性增加，前凋亡叉頭轉錄因子(FOX 01)活化。由于TNF-α調節失衡致使成纖維細胞凋亡加速，分化受抑，傷口愈合不良(TNFα誘導基因組通過FOX 01調節一些影響炎癥和凋亡的通道)［13］。以上說明糖尿病皮膚組織可能在發生創傷前就存在一系列分子生物學的異常，從而導致一旦發生外傷以后就難以愈合。

5 大面積深度燒傷、電擊傷創面

皮膚全層(包括附件)受損，局部失去上皮再生的基礎;深Ⅱ度燒傷如并發感染而組織壞死加深，亦如同Ⅲ度燒傷;燒傷面積過大，再生過程不可能覆蓋整個創面。加以嚴重燒傷的全身反應和并發癥，使創面難以愈合。

電擊傷是由電能急驟轉變為熱能而引起局部組織以至全身性損傷，電流經過處組織發生凝固性壞死，另局部形成電場作用，使細胞的脂質雙層結構發生損傷，導致細胞膜破裂，以至細胞溶解。電流易沿血管傳導，導致血管發生麻痹，遠處血管、特別是動脈發生痙攣，導致血栓形成，血管壞死。神經變性致功能障礙，進而引起繼發缺血和組織壞死，甚至壞疽，使病變呈進行性加重而難以愈合［14］。

6 大劑量放射線局部照射損傷和合并全身放射損傷的創面

大劑量放射線局部照射可導致皮膚潰瘍(放射性潰瘍)，這些潰瘍難以愈合，其機制為照射部位組織修復細胞(成纖維細胞、血管內皮細胞和表皮細胞)的增殖直接受抑，有關的生長因子的表達減少，以及血管病變(常發生增生性動脈內膜炎等病變)的間接影響。傷部成纖維細胞源性轉化因子β1(TGFβ1)及 TGFβR1表達受抑，表明成纖維細胞分泌TGFβ1功能減弱，對外源性TGFβ1的反應性減弱。創傷合并局部放射損傷后，肉芽組織中基質金屬蛋白酶(MMPs)表達明顯下降，影響細胞的遷移、血管形成和基質的改建［1］。

合并全身放射損傷的創面，其難愈機制十分復雜。放射損傷抑制了造血功能，中性粒細胞與巨噬細胞數量減少和功能受抑。中性粒細胞可分泌IL-1、TNF-α、堿性成纖維生長因子(bFGF)、TGFβ1等因子，參與修復啟動過程，且有一定程度的促進成纖維細胞(Fb)和血管內皮細胞(VEC)的增值、遷移，還能誘導巨噬細胞的遷移，誘發后續修復過程。一旦中性粒細胞數量減少，功能受抑，修復啟動過程減弱。巨噬細胞繼中性粒細胞進入傷部，巨噬細胞數量減少后，吞噬功能和分泌 IL-1、TNF-α 等功能削弱，TGFβ1、PDGF 與 bFGFm-RNA表達減少;膜表面的C3b受體減少，陰離子通道的激活受抑，通道活動減弱。成纖維細胞增殖受抑，凋亡增加，致數量明顯減少，功能也受抑，所分泌的bFGF、TGFβ1減少，成纖維細胞表達細胞外基質纖維連接蛋白(Fn)的功能也受到削弱。血管內皮細胞，表皮細胞的數量和功能經照射后亦受到抑制。細胞外基質(ECM)對細胞起連接、支持作用，還可控制細胞的生長、分化，調節細胞受體和基因的表達，調控細胞的代謝和運動。照射后細胞外基質受抑主要是與成纖維細胞數量減少和功能受抑有關。創面愈合是炎細胞、組織修復細胞、細胞外基質和細胞因子之間網絡調控的結果。由于放射損傷抑制造血功能而削弱炎細胞反應，并抑制組織修復細胞，這些細胞合成、表達、分泌生長因子和細胞外基質的功能受抑。以炎細胞和修復細胞損害為關鍵環節的愈合諸因素失調遂成為此類創傷難愈的主要原因［15］。

7 高原、海域環境發生的創面

在高原(海拔3000m以上)低氧的情況下，成纖維細胞的膠原合成和分泌受抑，因膠原蛋白合成過程中脯氨酸羥化作用需要氧的參與，低氧使脯氨酸不能羥化，三股螺旋肽鍵構型不能形成，前膠原蛋白分子不能形成。高原低氧還致紅細胞增多、血液濃縮、血液黏滯度增高，血小板易于黏集，發生血栓，創傷組織血液灌流量不足。此外，在高原高寒地區發生凍傷更加重創面難愈。

海戰或海難中受傷后又落水，創傷經海水浸泡，全身反應和局部創傷傷情加重，創傷愈合延緩。海水成分是高鹽、高滲、高堿，經海水浸泡后全身代謝嚴重紊亂，加重創傷過度炎癥反應，傷部組織壞死水腫加重，血液循環進行性障礙，使創面愈合困難。海水中的致病微生物也使傷口創面易發生感染，且可向深部發展［16］。

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