燈盞細(xì)辛的腦保護(hù)作用研究進(jìn)展

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(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193)

燈盞細(xì)辛是菊科植物短葶飛蓬Erigermbreviscapus(Vant.)Hand.-Mazz的干燥全草，又名燈盞花，性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解表、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效，臨床主要用于治療缺血性心腦血管病、冠心病、高黏滯血癥等。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)對(duì)其腦保護(hù)作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行了深入研究，本文將有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

1 抗腦缺血/再灌注損傷

研究表明，燈盞細(xì)辛預(yù)處理可顯著減少腦缺血/再灌注大鼠血清神經(jīng)元稀醇化酶生成、縮小腦梗死體積比、改善神經(jīng)功能評(píng)分，明顯減輕腦缺血再灌注損傷[1]。

燈盞細(xì)辛注射液不僅可降低腦缺血再灌注大鼠腦含水量，降低血腦屏障通透性，而且腦代謝物質(zhì)檢測(cè)顯示,燈盞細(xì)辛治療組比模型組同時(shí)間點(diǎn)N-乙酰天門冬氨酸與肌酐比值減低，膽堿與肌酐比值增大。證實(shí)燈盞細(xì)辛能夠減輕大鼠腦缺血再灌注損傷的機(jī)制，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腦缺血再灌注后的物質(zhì)代謝，減輕腦水腫[2]。

劉云潔等[3]制備沙土鼠前腦缺血再灌注模型，采用開(kāi)闊法檢查沙土鼠腦缺血后神經(jīng)功能評(píng)分，以研究燈盞花素注射液對(duì)沙土鼠腦缺血再灌注后相關(guān)行為影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙土鼠腦缺血再灌注后1、2、4和7 d，燈盞花素組沙土鼠行為學(xué)評(píng)分明顯低于模型組，減輕沙土鼠腦缺血再灌注損傷。

劉華等[4]用T2加權(quán)像法(T2WI)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)大鼠腦缺血再灌注后腦梗死面積的變化，T2WI和TTC染色均顯示燈盞細(xì)辛治療后減小了腦梗死面積比，從而對(duì)腦缺血再灌注損傷起到一定程度的改善作用。

燈盞細(xì)辛臨床治療急性腦梗死患者，顯效率、總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，且毒副作用小，是目前治療急性腦梗死安全有效的藥物[5]。

2 改善腦功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，提高學(xué)習(xí)記憶能力

燈盞花素可改善慢性腦缺血誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷，減少神經(jīng)元損傷和抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載。

王永麗等[6]為研究燈盞花素對(duì)AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響，選用東莨菪堿造模的雄性KM小鼠，用小鼠跳臺(tái)儀測(cè)試行為學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)燈盞花素能明顯降低模型小鼠錯(cuò)誤次數(shù)，延長(zhǎng)錯(cuò)誤潛伏期；且能明顯降低腦內(nèi)膽堿酯酶(AchE)活性；通過(guò)調(diào)節(jié)中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)改善臨床學(xué)習(xí)記憶功能。

郭莉莉等[7]用雙側(cè)腦室注射β-淀粉樣蛋白聯(lián)合腹腔注射D-半乳糖方法建立癡呆大鼠模型，采用Morris水迷宮方法檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力、比色法檢測(cè)乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)活性。與模型組相比，燈盞細(xì)辛組大鼠在定向航行和空間探索中逃避潛伏期時(shí)間和穿越平臺(tái)時(shí)間縮短，穿越平臺(tái)次數(shù)增加，提高癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；促進(jìn)腦組織中膽堿酯酶活性趨向于正常。

3 對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

燈盞花素是從中藥燈盞花中提取的，具有顯著抗血小板和血栓形成的活性，通過(guò)清除自由基和凋亡細(xì)胞而保護(hù)大腦。小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉法建立重復(fù)全腦缺血再灌注模型，可以使海馬CA1區(qū)幸存的錐體細(xì)胞數(shù)量減少，提高NOS活性，并增加DNA片段化程度，同時(shí)伴隨著XIAP mRNA表達(dá)顯著下調(diào)；5，20和80 mg/kg燈盞花素能劑量依賴性減少缺血小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，降低NOS活性，并抑制DNA片段化的產(chǎn)生以及XIAP mRNA表達(dá)的下調(diào)，通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡而減輕缺血再灌注引起的腦損傷[8]。燈盞花素的抗凋亡作用可能還與其抑制Fas蛋白的表達(dá)有關(guān)[9]。

腦組織缺血再灌注后發(fā)生凋亡，由于能量代謝及一些內(nèi)源性物質(zhì)刺激Ca2+釋放，誘導(dǎo)c-Fos的表達(dá)，從而促進(jìn)凋亡，而B(niǎo)cl-2可抑制Ca2+釋放，發(fā)揮抗凋亡作用。燈盞花素就是通過(guò)上調(diào)Bcl-2，下調(diào)c-Fos和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白水平，從而抑制腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的[10]。

除甲素外，燈盞乙素也是燈盞花提取物燈盞花素中的主要活性成分。燈盞乙素應(yīng)用于缺血再灌注損傷大鼠可明顯縮小腦梗死體積，降低腦細(xì)胞凋亡百分率，抑制腦組織Caspase-3 mRNA及其蛋白的表達(dá)[11]。

4 抗氧化、清除和抑制氧自由基的作用

正常情況下腦組織生成的自由基會(huì)被抗氧化酶類及自由基清除劑清除，而在缺血再灌注時(shí)，抗氧化酶類大量消耗，不能有效清除因而導(dǎo)致自由基增多。中藥燈盞細(xì)辛能有效提高腦組織內(nèi)抗氧化酶類的活性，降低自由基產(chǎn)物的產(chǎn)生，具有良好的抗自由基作用。

朱麗娜等[12]研究了燈盞花素對(duì)小鼠腦缺血再灌注引起抗氧化酶活性改變的影響。結(jié)果表明，燈盞花素明顯提高腦缺血再灌注引起的腦組織SOD、GSH-PX和CAT的活性，減少腦組織MDA含量，有利于減輕腦缺血再灌注損傷。毛俊琴等[13]采用液壓顱腦損傷模型，也得到相同的結(jié)論。

崔琳等[14]體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，探討燈盞乙素對(duì)過(guò)氧化氫(H2O2)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果顯示燈盞乙素可保護(hù)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其作用可能與抗氧化、增強(qiáng)抗氧化酶SOD、GSH-PX、CAT的活力有關(guān)。

總咖啡酸酯是燈盞細(xì)辛的另一有效組分，20、40、60 kg/mg均能明顯降低缺血再灌注大鼠腦含水量，升高SOD、GSH-PX、CAJ活力和GSH含量，同時(shí)降低MDA的含量，其中20 kg/mg的總咖啡酸酯作用尤為顯著[15]。

5 對(duì)炎癥反應(yīng)的作用

體外培養(yǎng)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)，以腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為損傷誘導(dǎo)劑建立炎癥損傷模型，分別采用雙抗體夾心ELISA法、流式細(xì)胞術(shù)法檢測(cè)燈盞細(xì)辛注射液對(duì)炎癥因子、黏附分子表達(dá)的影響。結(jié)果表明，燈盞細(xì)辛注射液可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞IL-1β高表達(dá)，降低TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1高表達(dá)，對(duì)腦缺血炎癥損傷具有一定保護(hù)作用[16]。燈盞細(xì)辛其主要有效成分為黃酮類和咖啡酸酯類等化合物，目前對(duì)于其黃酮類成分研究較多，但對(duì)于咖啡酸酯類物質(zhì)的藥理學(xué)研究卻較少。研究考察燈盞細(xì)辛中總咖啡酸酯對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的BMEC黏附分子ICAM-1表達(dá)的影響，初步探討總咖啡酸酯抗腦缺血炎癥損傷的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總咖啡酸酯可以下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1 mRNA和蛋白高表達(dá)，這可能是燈盞細(xì)辛發(fā)揮抗腦缺血炎癥損傷的機(jī)制之一[17]。

燈盞細(xì)辛可顯著降低急性腦梗死患者血漿中TNF-α水平，改善急性腦梗死患者的預(yù)后[18]。將60例自發(fā)病至入院不超過(guò)24 h的急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組：A組常規(guī)治療組，B組燈盞細(xì)辛治療組。A組患者根據(jù)病情給予脫水、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療；B組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用燈盞細(xì)辛30 L加入NS 250 mL靜滴，1次/d，14 d。測(cè)定發(fā)病24 h內(nèi)及治療14 d后血清sICAM-1 和TNF-α的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組在起病24 h內(nèi)血清TNF-α水平差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療14 d后，B組血清TNF-α水平明顯低于A組(P< 0.05)。結(jié)論燈盞細(xì)辛能使急性腦梗死患者血清sICAM-1和TNF-α表達(dá)下調(diào)，有減輕急性腦梗死后炎癥反應(yīng)的作用[19]。

6 存在問(wèn)題與展望

燈盞細(xì)辛具有很高的藥用價(jià)值，尤其是燈盞花素。目前已廣泛用于臨床治療各種心、腦血管疾病。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于燈盞細(xì)辛的研究多采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，選取的指標(biāo)也過(guò)于宏觀化。對(duì)于今后的研究應(yīng)更關(guān)注于體外方面，了解其治療疾病的根本途徑。

燈盞細(xì)辛口服生物利用率低、代謝廣泛、消除快，因此臨床上多用注射劑。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，由于靜脈給藥不方便因而改為腹腔注射，這兩種給藥方式是否能達(dá)到相同的療效，動(dòng)物模型與人體模式又存在著怎樣的差別，還需進(jìn)一步研究。

中藥具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，一味中藥有多種臨床療效，既是它的優(yōu)點(diǎn)，也是棘手之處。藥物作用存在著不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，各通路之間又相互關(guān)聯(lián)，到底中藥是作用于某一條通路發(fā)揮多種作用的，還是作用于多條通路發(fā)揮某一類作用的；到底在各條通路之間中藥起到一個(gè)什么樣的作用，中藥各種療效之間又存在著怎樣的聯(lián)系，這些都需要我們投入大量精力進(jìn)行研究，充分挖掘中藥有效成分對(duì)疾病作用的具體機(jī)制，為臨床用藥提供更科學(xué)、可靠的依據(jù)。

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