李季林，盛羅平

我國每年有數十萬人死于創傷，其中一半死于致命的顱腦損傷。另外，顱腦損傷致殘率也很高，給社會和家庭帶來巨大的負擔。顱腦損傷已成為嚴重的公共衛生問題，需不斷努力提高救治水平。目前，隨著CT、磁共振成像等影像技術的應用，但很難量化原發性和繼發性顱腦損傷的程度。近年對重型顱腦損傷的基礎研究日趨增多，神經系統中某些特異性蛋白與顱腦損傷的研究也取得很大進展，其中S100B蛋白是具有代表性的蛋白。它是主要存在于神經膠質細胞中的特異性蛋白，正常情況下細胞外液含量很少，當膠質細胞受損后細胞完整性破壞，可以大量進入細胞外液。其對顱腦損傷有著高度的敏感性和特異性，其含量的變化與臨床癥狀、體征及影像學改變密切相關。現就S100B蛋白的測定與顱腦損傷分型與判斷預后的關系予以綜述。

1 S100B的結構特點和功能

S100B是S100蛋白家族成員之一，1965年Moore［1］在牛腦中發現，因該蛋白能溶于100%硫酸銨溶液而得名。它包括S100αβ和S100ββ兩個亞型。兩個亞型都主要位于神經膠質細胞胞漿和胞核中，其中S100ββ占絕大部分。S100B蛋白基因位于人類染色體21q22．2－q22．3，含有3個外顯子和2個內含子。mRNA由1095bp組成，編碼91個氨基酸的S100B蛋白，相對分子質量為21×103的EF手性鈣結合蛋白。主要通過腎臟代謝和排泄，生物半衰期為1～2小時。目前已發現該家族至少有19個成員，主要存在于哺乳動物中樞神經系統中。S100B蛋白主要由神經膠質細胞合成和分泌，特別是星形膠質細胞和少突膠質細胞;在外周神經的雪旺細胞和衛星細胞中也富含S100B蛋白;另外S100B蛋白也存在于非神經系統中，包括黑色素細胞、朗格漢斯細胞、軟骨細胞、腎上腺衛星細胞等。

S100B蛋白的生理濃度具有廣泛的生物學活性，在細胞增生、分化、肌肉收縮、基因表達、分泌及細胞凋亡中發揮重要作用［2］:(1)調節蛋白激酶C和鈣調蛋白的磷酸化及核糖核酸(RNA)的合成，從而調節細胞的能量代謝，促進神經細胞新陳代謝;(2)增強三磷酸腺苷(ATP)酶的活性，構成并維持由磷脂構成的細胞膜表面，參與微管、微絲的解聚;(3)作為細胞內的正常成份參與細胞內外鈣離子水平的調節，保持細胞內環境的穩定，對急性和慢性神經刺激做出反應;(4)具有神經營養作用，神經膠質細胞可以旁分泌和自分泌S100B蛋白，作用于神經元和神經膠質細胞，促進神經細胞骨架尤其是殘存神經元的修復，從而促進神經的生長和損傷的修復，但高水平的S100B蛋白卻可以產生神經毒性;(5)在體外可誘導神經元和神經膠質細胞凋亡;(6)對5-羥色胺能神經元起重要的營養作用，但S100B又受5-羥色胺調節。生理狀態下腦中的S100B蛋白在胚胎第14天即有表達，但很微弱，隨后與神經系統的生長發育育呈平行增加關系，成年后相對穩定。血清S100B蛋白的濃度與以下三種因素有關［3］:(1)腦損傷的嚴重程度及范圍;(2)巨噬細胞或蛋白酶引起的降解作;(3)血-腦脊液屏障被破壞的程度。

S100B蛋白雖然具有神經營養作用，但是高濃度的S100B蛋白卻有神經毒性作用，參與神經退化機制。如Scotto等［4］研究發現細胞外高濃度的S100B蛋白可以刺激致炎細胞因子表達，導致細胞凋亡，并能通過一氧化氮(NO)依賴途徑誘導神經元細胞死亡。Sandler等［5］的臨床研究表明，腦損傷死亡病人血清高濃度S100B蛋白可能參與了創傷后的神經變性過程。

2 S100B蛋白與顱腦損傷的關系

Wiesmann等［6］研究認為，血清中S100B蛋白濃度與性別、年齡無確切關系，但腦脊液中的S100B蛋白濃度與年齡有一定關系，可能與脫髓鞘有關。Kleindienst等［7］認為理想的顱腦損傷標志物應該對顱腦損傷或血-腦脊液屏障受損時，腦脊液內S100B迅速升高，通過血-腦脊液屏障進入外周血。因此，S100B蛋白在血漿和腦脊液中的濃度變化可以反映中樞神經系統損害的程度，并已成為判斷和評估顱腦損傷預后的特異性指標。雖然顱腦損傷后S100B在腦脊液中升高較血清中更顯著，但臨床應用仍以檢測血清樣本為主，原因是其診斷敏感性高，而且方便。

2．1 S100B蛋白與顱腦損傷嚴重程度 目前S100B蛋白作為中樞神經系統損傷時敏感的標志。一般來說，S100B蛋白血清水平越高，顱腦損害越嚴重。傅小君等［8］在120例顱腦損傷組患者中研究發現，血清S100B蛋白濃度明顯高于正常對照組(P＜0．05)。重型、中型、輕型顱腦損傷組患者之間存在顯著性差異(P＜0．05)，即重型高于中型、中型高于輕型。Lo等［9］報道格拉斯哥評分(GCS)3～5分組和GCS 6～8分組重型顱腦損傷病人在傷后2～6小時、1、3、5、7、10天等不同時間段血清S100B的含量均有顯著性差異(P＜0．05)，推論重型顱腦損傷患者嚴重程度與血清S100B蛋白含量呈正相關，S100B蛋白水平越高，腦損害越嚴重。顱腦損傷后血清S100B蛋白水平升高，其機制可能是顱腦損傷時由小膠質細胞分泌的白細胞介素-1(IL-1)強烈刺激星形細胞活化和增殖，產生大量的S100B蛋白。而S100B蛋白自身也促進星形細胞的肥大和增殖產生更多的S100B蛋白，從而形成正反饋調節。高濃度S100B蛋白對中樞神經系統具有毒性作用，表現在以下幾方面:(1)升高神經元內鈣離子的濃度引起鈣超載，鈣超載是目前公認的鈣依賴性毒性細胞死亡的共同通路，可誘導tau蛋白磷酸化和神經元凋亡和壞死，神經元的死亡又可引起小膠質細胞活化和IL-1的分泌，形成一個正反饋環路。(2)升高NO濃度，過量的NO具有神經毒性作用，其毒性作用通過三種機制實現:① 增強N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)，受體介導的神經毒性;② 與過氧化物陰離子結合生成自由集團，直接攻擊膜性結構;③ NO可誘導膠質細胞產生IL-1，IL-1推動顱腦損傷時細胞分子水平上的級聯炎性反應的進行［10］。

Woertgen和Rothoerl［11］認為重型顱腦損傷患者不僅是原發傷時S100B蛋白升高，在傷后幾天內也是升高的，主要是由于繼發性顱腦損傷所致。按GCS評分標準分級為重型顱腦損傷的患者其血清S100B蛋白表達水平較正常人明顯升高，預后較差患者血清S100B蛋白水平比預后良好者高;死亡患者血清S100B蛋白水平最高，當發現血清中有高水平S100B蛋白的表達時，提示可能有腦死亡過程，且血清S100B蛋白表達水平變化曲線可提示死亡率和腦損傷的程度、時間。Woertgen等［12］報道S100B蛋白在傷后15分鐘即至峰值達10．0Lg/L，6 小時為1．14Lg/L，12 小時后降至 0．5Lg/L 以下，具有很強的時間依賴性。所以認為持續的高濃度的血清S100B水平多由繼發性顱腦損傷引起。推測顱腦損傷后血清S100B蛋白的變化規律有以下幾種情況［13］:(1)顱腦損傷后S100B蛋白低于0．2μg/L或檢測不到，提示損傷輕微，甚至無需行頭顱CT檢查;(2)顱腦損傷早期(＜6小時)血清S100B蛋白明顯升高，傷后6小時約36%升高者降至正常，9小時可達50%，絕大部分患者于12小時內降至正常，血清S100B蛋白水平早期的升高表明初期的原發性腦損害;(3)血清S100B蛋白于傷后下降后又升高或升高3～9天的持續高值說明有繼發性腦損害。S100B蛋白半衰期短，若持續升高可能是繼發性腦損傷后“半暗帶組織區”向“缺血壞死區”轉化的結果。因此，對重型顱腦損傷患者治療期間的S100B蛋白水平進行動態監測，對于評定治療效果、預后情況和判斷繼發性顱腦損傷情況是十分必要和有益的。

2．2 S100B蛋白與顱腦損傷患者預后的相關性 顱腦損傷的臨床治療結局有明顯的提高，但傷后病情的診斷、進展情況及預后情況的判斷，目前僅限于GCS評分及格拉斯哥預后評分(GOS)，而傷后神經系統細胞學損傷的程度是決定病情演變及預后的重要因素。顱腦損傷患者早期(6小時內)血清S100B蛋白濃度均顯著升高，輕型顱腦損傷組多在1～2天內下降，中型顱腦損傷組多在2～3天內下降，重型顱腦損傷組持續保持較高水平。郭紅梅等［14］研究證實，顱腦損傷后，S100B蛋白濃度與病情呈正相關，病情越重濃度越高，發病越急升幅越大。并且在輕、中、重度顱腦損傷間的濃度有顯著差異，其濃度的變化與GCS評分呈負相關。趙振林等［15］研究發現患者入院時GCS評分與昏迷初期腦脊液中S100B蛋白濃度呈顯著負相關，昏迷初期腦脊液S100B蛋白與GOS評分呈顯著的負相關。因此，結合入院時GCS評分與昏迷初期腦脊液中S100B蛋白濃度，更能早期準確評估腦損傷程度，而且腦脊液S100B蛋白濃度可以指導昏迷患者的治療，評估昏迷患者預后。

Ucar等［16］研究了48例入院時GCS評分≤8分的重型顱腦損傷患者血清S100B蛋白的濃度，發現預后惡劣組的平均濃度為(3．5 ±6．4)ng/L，預后良好組的平均濃度為(1．3 ±2．5)ng/L，兩者具有顯著性差異。Rainey等［17］研究 100 例顱腦損傷患者，預后惡劣組(GOS 1～3分)28例，預后良好組(GOS 4～5分)72例，預后惡劣組與預后良好組之間血清S100B蛋白濃度具有顯著差異(P＜0．05)，表明顱腦損傷患者血清S100B蛋白濃度是判斷患者的預后的一種客觀指標。另外Anderson等［18］報道了17例無腦損傷的多發傷患者傷后血清S100B蛋白升高情況，認為即使沒有顱腦損傷，其他部位的創傷，如脂肪、肌肉、骨骼等組織損傷也可檢測到血清S100B蛋白水平的升高，所以在用S100B蛋白水平來評價腦外傷預后的時候要排除嚴重的多發傷患者，否則，會造成對預后判斷的不準確。

綜上所述，S100B蛋白的測定對顱腦損傷損傷嚴重程度及預后判定有重要意義，由于S100B蛋白有較高的特異性和靈敏度，具有非侵襲性，檢測方法簡便，作為一種神經損傷的生化標志物已越來越多地應用于神經系統損傷的臨床診斷和病情評估。但S100B增高往往是一過性的，半衰期短，常需要進行動態監測，并結合癥狀、體征及影像學資料進行綜合分析，能作出合理的判斷。

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