創傷感染控制的臨床認識

史 忠

感染是創傷患者常見的并發癥，包括創傷后局部感染和全身性感染。嚴重創傷引起的全身性感染是發生膿毒癥、膿毒性休克及多器官功能障礙的重要因素，也是創傷患者后期死亡的主要原因。如何控制創傷感染，提高創傷救治成功率，降低傷死率和傷殘率仍然是臨床創傷救治的重要課題。本文就創傷感染控制的臨床問題談一下自己的認識。

1 早期有效的外科干預是控制創傷外源性感染的基本環節

1．1 早期徹底清創 入侵致病微生物在體內的定植和生長繁殖是引起創傷外源性感染的前提。開放傷口的污染、損傷組織的充血、水腫壞死、血腫形成及異物存留，均是致病微生物定植、生長繁殖的條件。臨床和實驗觀察表明，任何細菌，當數量達到105～106CFU/g時就可能引起感染［1］。污染傷口通過定植、繁殖達到感染的細菌數量，通常時間為6～8小時。因此，把開放性創傷后的6～8小時看作是清創的“黃金時間”。創傷感染的發生率可因清創時間的延后而增加，蔣勁松和李傳杰［2］對267例開放性骨折創口感染的分析觀察結果表明，4小時內清創的創口感染率為11．76%，而創傷延后12小時清創的感染率高達50%。早期徹底清創目前依然是減少局部細菌量，清除細菌賴以定植、繁殖的條件，防止創傷感染的有效措施，但其也不是感染風險獨立的預測因素，不要因為 ＞6 小時就對清創有所怠慢［3－4］。David 等［5］觀察，在小孩開放性骨折中應用抗生素的前提下，6小時內和6～24小時進行清創對預防感染沒有差別;Khatod等［6］對一組脛腓骨開放性骨折感染情況進行分析得出，6小時和6小時后清創的感染率沒有差別，而2小時內清創的感染率明顯低于2小時后。在清創治療的方式上，目前超聲清創和負壓封閉引流技術對控制創面感染有較好的治療作用。

1．2 損害控制手術 損害控制手術(damage control surgery，DCS)是針對致命性嚴重創傷患者進行階段性修復、提高救治成功率的外科策略。臨床上，多數創傷患者只需按非損傷控制方式處理。控制污染是損害控制第一階段手術的主要目的之一，對控制創傷感染，減輕全身炎癥反應，降低膿毒癥和多器官功能障礙的發生和死亡率有積極的治療意義。開放性顱腦損傷患者，早期控制性手術時關閉硬腦膜為預防顱內感染的主要目標，若在此基礎上縫合頭皮，可明顯降低顱內感染的發生率［1］。創傷性血胸患者，胸腔積血是細菌良好的培養基，從傷口或肺破裂處進入的細菌，容易在積血中很快孳生繁殖，及時有效排出胸膜腔積血是預防胸膜腔感染、膿胸形成的有效措施。創傷性腹部空腔臟器穿孔、破裂，是引起腹腔嚴重感染、膿毒癥和膿毒性休克的主要細菌來源，盡管采取了積極治療措施，目前其病死率仍＞20%。腹部損害控制手術，在出血被控制后，快速關閉空腔臟器破損口、充分腹腔沖洗和建立術后持續沖洗及負壓引流是避免腹腔繼續污染、控制腹腔感染的有效方法［7］。污染嚴重的肢體毀損傷可發生嚴重的感染并引發膿毒癥和多器官功能障礙，早期及時有效的損害控制手術是保存傷肢和挽救患者生命的關鍵，對伴有創傷性氣性壞疽的肢體毀損傷，應實施必要的擴創術和截肢術，這樣才能有效減少梭狀芽孢桿菌生存和繁殖的空間，阻斷和減少毒素入血的途徑，達到保存傷肢和挽救生命的目的。在控制感染方面，毀損傷肢的保留與否目前存在不同的觀點，但應遵循循證醫學和截肢的相應指征。

2 重視早期復蘇質量和加強免疫調控是防止創傷后內源性感染的有效途

2．1 創傷早期復蘇 創傷早期復蘇的核心是恢復組織供氧，縮短缺血低氧時間，減少缺血再灌注損傷，維護組織器官功能的正常發揮及保障神經-內分泌-免疫網絡對創傷應激反應的調控作用。創傷感染的發生和發展與創傷早期處理密切相關。嚴重創傷常伴有強烈的應激反應和休克的發生，凡應激反應過度，休克重或復蘇延遲者，由于機體免疫功能紊亂和腸黏膜屏障功能損傷，組織對感染的易感性增強，容易通過腸道細菌移位和內毒素侵襲發生內源性感染，觸發全身炎癥反應綜合癥及多器官功能障礙發生。認識到休克和過度應激與感染的內在聯系，臨床上就不能滿足于患者能否度過休克期，還應高度重視它們對機體防御感染功能的影響，因此，早期復蘇的質量十分重要。

從預防創傷感染的角度，臨床上提高創傷早期復蘇質量的措施包括:(1)快速建立有效的靜脈通道，最好是建立深靜脈通道，有利于早期液體復蘇和監測。(2)把握早期液體復蘇的目標和方法:對有活動性出血的創傷性休克患者仍以延時性和限制性液體復蘇為宜;由于大劑量乳酸林格氏液有刺激中性粒細胞釋放各種炎癥因子，促進腸道炎癥反應和細菌移位的作用，在早期復蘇中推薦使用高滲鹽和高滲鹽糖酐，可明顯減輕腸道炎癥反應［8］，這在野戰復蘇更加有意義。(3)適時提供氧療和呼吸支持，提高組織氧分壓，降低組織對感染的易感性。(4)合理用血，提高氧的輸送能力，但大量輸入庫血有較強的促炎作用，去白細胞血并不能降低創傷后感染的發生率［9］。

2．2 加強免疫調控 在創傷內源性感染發生機制中，創傷后腸黏膜屏障功能喪失和腸道菌群失調是構成腸道細菌移位的條件，而全身免疫功能紊亂則是移位細菌存活并導致感染的主要原因。無論是外源性感染還是內源性感染，免疫功能受損均始于創傷后機體過度的應激反應和缺血再灌注損傷，突出表現在天然免疫細胞和T淋巴細胞抗感染防御能力下降，釋放炎癥介質功能明顯增強，促炎與抗炎平衡失調。研究認為［10］，免疫功能紊亂是創傷后感染易患性增加的免疫學機制，創傷感染時免疫細胞模式識別受體、胞內信號轉導通路、細胞釋放的細胞因子間存在明顯的反饋調控作用，這種復雜的網絡關系，對失控炎癥級聯反應的形成和發生發展起到重要作用，加強免疫調控是抗創傷感染的新舉措。

2．2．1 干預過度應激反應 嚴重創傷下丘腦-垂體-腎上腺軸激活是創傷早期主要的神經內分泌及免疫反應，對維持及恢復機體內穩態具有十分重要的作用。但過度應激可導致免疫功能受損，增加細菌易感性，是創傷感染的重要原因。實驗研究和臨床觀察表明，創傷早期適當使用鎮靜鎮痛藥物或采用頸交感神經阻滯對過度應激狀態及神經-內分泌-免疫網絡有良好的調控作用［11］，從而在一定程度上控制全身炎癥反應的發生發展。

2．2．2 免疫營養支持 維持腸黏膜上皮的生長、修復和完整性是保證腸黏膜屏障功能、防止腸源性感染的基礎。谷氨酰胺是腸黏膜細胞、淋巴細胞重要的能源物質，占腸道供能總量的70%以上。嚴重創傷時谷氨酰胺利用明顯增加，體內谷氨酰胺被大量消耗，血漿谷氨酰胺濃度下降，導致腸黏膜這些快速增殖細胞的增殖和功能明顯受抑。及時補充谷氨酰胺能增強腸黏膜細胞、淋巴細胞內谷氨酰胺酶活力，增加對谷氨酰胺的利用，有保護腸道黏膜，防止腸源性感染和毒素吸收，促進胃腸動力及增強免疫力的作用。但也有人對此持不同觀點。其他的免疫營養支持藥物還有精氨酸、多不飽和脂肪酸、中鏈三酰甘油和膳食纖維等。

2．2．3 免疫調節劑 糖皮質激素是一種免疫抑制劑，在治療創傷急性炎癥反應中的作用一直存在爭論。目前認為［12］，除脊髓急性損傷外，使用大劑量糖皮質激素的“沖擊”療法治療創傷后急性炎癥反應的療效并不確定，反而增加創傷患者感染的發生率和死亡率，僅在難治性感染性休克存在腎上腺皮質功能不足時，使用小劑量皮質激素治療可能有益。而干擾素、丙種球蛋白則屬于免疫增強劑。組織相容性白細胞抗原DR(HLA-DR)對T細胞介導的免疫功能至關重要，創傷后HLA-DR在外周單核細胞和肺巨噬細胞的表達降低，可增加創傷后感染的發生率。研究發現，干擾素-γ(IFN-γ)可以使創傷患者單核細胞HLA-DR表達上調，臨床創傷患者(ISS＞20)使用100mg重組干擾素-γ10～21天，需要手術處理的感染和傷后的死亡率明顯低于不用干擾素的患者。免疫球蛋白通過抑制巨噬細胞功能、抑制補體C3a、C5a介導的炎性反應、直接或間接影響細胞因子的分泌與釋放，對感染有易感性的創傷患者有明顯的保護。一項前瞻性隨機雙盲臨床研究表明［13］，嚴重創傷患者使用250mg/kg/day免疫球蛋白，其感染并發癥特別是醫源性肺炎的發生率明顯低于對照組，與抗菌素合用能起到比單用抗菌素更好的預防感染作用。由于細菌在臨床上產生耐藥性的增多，免疫調節劑在預防和治療創傷感染中作用日益突出。

2．2．4 維護腸屏障功能 口服微生態制劑如雙歧桿菌，乳桿菌等刺激正常菌群繁殖，維持腸道菌群生態平衡，減少炎性因子產生和抑制腸道炎性反應，但這些生理性菌群易受胃酸影響，不易在腸道定植。針對腸源性感染的常見菌群，使用選擇性腸道去污染，如口服多黏菌素、妥布霉素、新霉素等，但這些抗生素缺乏明確的靶向性，難以保存具有重要生理作用的厭氧菌。

2．2．5 強化胰島素治療 高血糖可損害巨噬細胞及中性粒細胞功能，破壞胰島素依賴性黏膜和皮膚屏障的營養作用，導致細菌移位，增加創傷感染的易感性。胰島素作為體內最重要的促合成激素，可糾正創傷患者的高分解狀態和負氮平衡，降低體內炎性遞質的釋放，增強免疫調理作用。

3 控制醫源性問題是預防和減輕創傷感染的重要措施

醫源性感染(hospital associated infection，HAI)目前是創傷感染最常見的表現形式，總體發生率在10%左右。醫源性感染的發生除與創傷患者自身情況及傷情有關外，還與醫源性傷害有關，控制醫源性問題對預防和減輕創傷感染至關重要［14］。

3．1 根據創傷感染常見病原菌，合理選用抗生素 抗生素濫用是常見的醫源性問題，對創傷患者最直接的影響是打破患者體內自然的微生態平衡，引起棲居體內的細菌移位，導致內源性感染機會增加，并引起大量耐藥菌出現及真菌感染，增加了抗感染的難度。抗生素的應用應根據創傷患者不同傷情、傷類、部位病原菌特點及用藥目的合理選用［14－16］。創傷患者醫源性感染常見病原菌以G－機會致病菌為主，但近年G+菌有逐年上升的趨勢，導致早期預防性和經驗性治療容易失敗。因此強調嚴格遵守抗生素應用原則，預防性用藥應選廣譜抗生素，早期、短程、足量使用;經驗性治療應注意區分是全身炎癥反應綜合癥還是全身感染，并明確是G－菌還是G+菌;目標性治療應選擇敏感、窄譜抗生素，尤其是鮑曼不動桿菌對常用抗生素耐藥率高，控制困難，更應選擇敏感性藥物針對性治療;嚴重感染者“降階梯”治療策略仍然適用。在治療過程中，病原菌的監測和參照藥敏用藥應貫穿始終。

3．2 重視無菌觀念，嚴格掌握侵入性操作適應證 在嚴重創傷患者救治中，侵入性診療操作日漸頻繁，由于操作時無菌觀念缺乏或無菌操作條件不足及操作后監測管理不善，其發生醫源性感染的風險明顯高于其他患者，其中與醫源性感染關系最密切的是有創機械通氣和留置導尿。嚴重創傷患者機械通氣持續3天以上者，呼吸機相關性肺炎(VAP)的發生率高達89．4%，死亡率比無VAP患者增加2～2．5倍，住院時間及醫療費用明顯增加。預防和減少VAP發生的措施重點是加強氣道和人工氣道的管理。留置導尿引發的泌尿道感染與留置導尿的時間有關，特別是留置天數超過1周的患者感染風險明顯增加。減少導尿操作時尿道損傷和縮短留置時間有助于減少感染發生。隨著各類血管插管的增多，創傷后導管相關性血流感染的發生率呈增長趨勢［17－18］，尤其是與中心靜脈置管相關的感染發生率高于外周靜脈、漂浮導管及動脈置管的感染發生率。就中心靜脈置管對感染的易感性而言:股靜脈置管高于頸內靜脈和鎖骨下靜脈置管;置管時間越長感染機會越多，＞7天感染風險性增加;多腔中心靜脈導管高于單腔置管;使用普通靜脈導管高于抗感染管;經中心靜脈使用完全胃腸外營養是發生中心靜脈導管相關性血流感染的獨立危險因素。針對這些易感因素采取相應措施對預防導管相關性血流感染有積極作用。

3．3 加強醫療質量管理，提高院內感染質控水平 醫源性傷害是患者在就醫過程中，客觀上造成的超出治療目的非必要的損傷。在一項醫源性損害中醫院感染流行病學的分析調查中發現［19］，醫院感染占醫源性傷害患者總數的33．2%，其中因無菌操作失誤發生醫院感染者為80．55%，術后出血患者發生醫院感染率為52．10%，植入物及術中遺留物品患者發生醫院感染分別為59．26%和45．45%。說明醫源性傷害越大，醫院感染危險越高。提示加強醫護責任意識和技術水平，嚴格遵守無菌技術操作規程，重視病房和監護室消毒、隔離管理及滅菌效果的監測，以有效減小創傷患者醫源性感染的機會。

4 降低內毒素和炎性遞質水平是防止創傷感染進一步發展的關鍵

創傷感染中最突出的病原菌是G－菌，內毒素(LPS)是G－菌細胞壁外膜中的脂多糖成分，目前臨床治療G－菌感染的主要措施仍是使用抗生素。抗生素殺菌后還有LPS的成分存在，細菌的裂解促使LPS大量釋放入血，介導多種炎癥介質的釋放，引起瀑布樣全身炎癥反應(SIRS)［20］。游離的內毒素與附在菌體的內毒素相比，其生物活性增加了數十倍，若不能有效清除，則炎性反應難以控制，使炎癥級聯反應放大，向膿毒癥及多器官功能障礙方向演變，導致患者死亡。抗生素可以殺菌，但并未解決內毒素問題，至今臨床上尚無既能殺菌又能中和LPS的抗生素。因此如何采取措施降低內毒素和炎性遞質水平是控制創傷感染進一步發展的焦點。

4．1 免疫治療 主要是一些針對細胞炎性遞質和內毒素的單克隆抗體和受體拮抗劑［21］。目前存在的主要問題是:各種細胞因子相互作用構成錯綜復雜的細胞因子網絡，使單一細胞因子單克隆抗體及其受體拮抗劑很難取得滿意的臨床療效;LPS信號通路中信號傳遞的多途徑性，也使其單一抗體治療受限;細胞因子在機體的炎癥防御反應中起著一定的保護作用，如何使用拮抗細胞因子的方法尚待解決;費用貴，來源困難，目前臨床難以使用。

4．2 藥物治療 血必凈注射液是由紅花、丹參、赤芍、當歸、川芎等32位中藥材為原料，經提取、分離、超濾精制而成中藥制劑。大量的臨床和實驗研究觀察發現，血必凈與抗生素并用，具有殺菌和對抗內毒素及多種炎性遞質的作用，具有較強的免疫調節作用。一項25個臨床研究Meta分析結果顯示，血必凈注射液可降低膿毒癥患者的28天病死率、觀察期間病死率、治療無效率、并發癥發生率，改善急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)，且無嚴重不良反應事件發生［22］。目前臨床上血必凈注射液在感染性和非感染性炎癥反應治療已較廣泛的應用。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，最初用于控制胰腺炎的急性炎癥和肺部損傷，目前認為，它能穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶與炎癥遞質的釋放，清除氧自由基，減輕炎癥反應，能提高嚴重創傷的治療效果。因而，在控制嚴重創傷內毒素和炎癥遞質水平的治療上這些藥物可作為選擇。

4．3 血液凈化治療 從治療角度而言，治療內毒素血癥最重要的方法就是清除內毒素。近年，血液凈化療法已取得很大進展，從初期對腎臟疾病的持續腎臟替代療法(CRRT)發展為對非腎臟疾病的治療，在治療膿毒癥和挽救多器官功能障礙中取得了良好效果。目前采用的主要方法包括持續靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)、高容量血液濾過(HVHF)、血漿吸附、連續血液濾過吸附、血漿置換等。這些技術主要是通過對流、彌散和吸附原理清除內毒素及炎性遞質，調節和平衡內環境穩態，恢復損傷的免疫態勢，穩定凝血和保護內皮細胞等［23］。由于其非選擇性清除性質，血液凈化療法對治療創傷感染膿毒癥這樣具有復雜致病機制和過程的疾病似乎更為合理，有更好的應用前景。

5 結語

創傷感染控制是一個復雜的臨床問題，涉及多個環節及多因素的影響，盡管已經做了很多的努力，但目前臨床對嚴重創傷感染并發癥的控制還是不盡人意，需要進一步的探索以期取得更好的治療效果。由于創傷感染控制不是單因素環節，臨床上更應強調對嚴重創傷患者的綜合性治療。

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