利伐沙班對合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折術后下肢深靜脈血栓形成的預防

翟志海，張 昆，高月彩，楊 明

股骨粗隆間骨折為創傷骨科中常見的老年髖部骨折類型，骨折后下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成是老年髖部骨折圍手術期常見并發癥之一。而對合并糖尿病的老年髖部骨折患者，由于受糖代謝紊亂基礎疾病因素的影響常具有較高的DVT形成風險性。如果得不到積極有效的預防治療，一旦發生DVT，血栓栓子脫落可導致嚴重的肺動脈栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)而危及生命，因此對老年糖尿病髖部骨折患者術后DVT的預防治療在創傷骨科已日益受到廣泛關注。

1 DVT形成的高危因素分析

1．1 糖代謝紊亂:DVT形成的三大致病因素為血流緩慢、靜脈壁損傷及血液高凝狀態［1］。糖尿病雖然不是DVT形成的獨立危險因素，但是相關報道認為糖尿病、冠心病、高血脂是DVT形成的高發因素［2］。創傷應激以及骨折術后感染等因素可誘發酮癥酸中毒(DKA)等急性糖代謝紊亂的發生，從而導致血管內纖溶酶原激活物抑制劑明顯增多，引起血流緩慢、血液粘度及血液凝固性增加導致凝血過程明顯增強;大量糖基化終末產物以及氧自由基的產生等因素均可導致血管內皮細胞受損，改變血管結構和功能的完整性。賈菊鳳和吳娜［3］報道高血糖本身即可形成不可逆的糖化蛋白質，增加氧化損害的程度，造成血管內皮細胞損害，促進血栓的形成。對于合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者，合理的血糖管理是術后預防DVT形成的重要措施之一。

1．2 骨折創傷刺激:國內報道創傷骨折患者DVT的總發生率為12．4%［2］。合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者術前需一定時間的血糖調整以及臥床牽引治療，因疼痛、臥床制動致使下肢肌肉泵功能減弱或消失，同時靜脈內血流處于低剪切速率和低流狀態，增加血液黏滯度;骨折部位局部靜脈損傷，堆積的凝血因子激活凝血系統;骨折部位腫脹，壓迫深靜脈致使局部血流瘀滯;以及創傷后炎癥反應促進炎癥因子的釋放等因素均可導致靜脈血流緩慢、血液瘀滯，促進DVT的形成。

1．3 手術時間長短:李進［4］報道126例骨科大手術中手術時間＜30分鐘、30～60分鐘、＞60分鐘，其中DVT的發生率為2．13%、29．79%、68．08%。手術時間過長，手術部位創面暴露時間就越久，炎癥反應就越嚴重;手術創傷加重，術中出血量增加，導致術后感染機會增大等因素可使DVT的發生率增高。

1．4 麻醉方式及時間:Mira等［5］研究發現全麻可致下肢血流減少50%，從而有利于血栓的形成;全麻可使紅細胞變形性減弱，血液黏滯度增高，這種增高可增加下肢DVT的發生。唐孝明等［6］報道持續硬膜外麻醉較全麻可減少DVT的發生率。有相關報道認為麻醉時間延長(＞3小時)為術后下肢DVT的危險因素，麻醉時間體現了術中下肢絕對制動時間，同時靜脈血管內皮的損傷以及凝血系統的激活協同作用促使DVT的形成。

1．5 出血量多少:由于髖部股骨粗隆間骨折部位無法采用止血帶等有效止血措施，手術、麻醉時間延長會引起術中出血量相對增加，增加對輸血的需要，大量輸血可使血小板數量增加，聚集性增強致使血液呈高凝狀態，引起DVT的發生率增加。

1．6 手術方式選擇:股骨粗隆間骨折手術內固定方式多樣化，但對于合并有糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者，在手術方式選擇上應首選股骨近端髓內釘-抗螺旋刀片(PFNA)內固定手術方式。PFNA是近年來治療老年股骨粗隆間骨折較常用的一種髓內固定技術，隨著PFNA技術操作標準化發展，在熟悉掌握該技術操作要點后可大大提高手術效率，縮短手術時間;PFNA內固定堅實，有利于早期接受活動鍛煉，顯著降低因長期臥床導致DVT形成和發生的高風險性。

2 抗凝藥物治療在老年糖尿病合并股骨粗隆間骨折患者術后預防DVT的應用

創傷骨科大手術圍手術期DVT形成的高發期是術后24小時內，所以藥物預防措施應盡早實施。徐斌和徐洪港［7］報道未進行預防性治療的患者行骨科大手術后下肢無癥狀深靜脈血栓的發生率高達40%～80%。因此術后抗凝藥物的預防應用在老年糖尿病股骨粗隆間骨折患者的術后治療中尤為重要。

2．1 傳統用藥:傳統抗凝藥由于存在某些缺點在臨床應用中受到限制，比如低分子肝素(LMWH)需要皮下注射，不但增加患者痛苦，而且需要檢測凝血機制，造成患者依從性較差，不便于出院后繼續抗凝治療。華法林作用易受多種因素的干擾，治療窗口窄，作用不穩定，而且劑量難以掌握，應用過程需要密切檢測某些特定凝血指標如國際化標準比值(INR)。

2．2 利伐沙班(Rivaroxaban)口服抗凝藥物作用機制:利伐沙班是2008年在加拿大和歐盟獲得上市批準的一種高選擇性、直接抑制凝血因子Xa的口服藥物。通過抑制凝血因子Xa，可中斷凝血瀑布的內源性、外源性凝血途徑，抑制凝血酶產生和血栓形成。其藥動學、藥效學參數受性別、年齡或體重的影響較少，與其他藥物相互作用較少，每天固定1次劑量，不需要檢測特殊血液指標等。

2．3 關于利伐沙班預防術后DVT的研究報告:骨科手術患者抗凝治療預防DVT和肺栓塞研究的4項試驗匯集分析顯示［8－9］，利伐沙班可顯著降低癥狀性靜脈血栓栓塞(VTE)和死亡率的發生，并且達到有效預防DVT形成的同時未顯著增加大出血發生風險。利伐沙班生物利用度可達80%以上［10］，快速起效(給藥后2～4小時血藥濃度達峰值)，終末半衰期為4～9小時(75歲以上老年人可達12小時)［10－11］，與藥物之間相互作用小，雙通道排泄［12］(2/3以原型從腎臟排泄［13］，1/3以無活性代謝物從肝臟代謝)，多次給藥后無蓄積且不受藥物影響，無需凝血功能檢測。

2．4 創傷骨科大手術后凝血過程持續激活可達4周，術后DVT形成的危險性可持續3個月。有關研究建議利伐沙班口服抗凝藥物應盡早進行，推薦每日1次劑量10mg，藥物預防時間最短10天，可延長至11～35天。

3 展望

通過上述對合并有糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者有關DVT高危因素分析，在圍手術期實施良好的血糖管理維持內環境的穩定防止急性糖代謝紊亂的發生;選擇微創PFNA手術方式縮短手術及麻醉時間，減少術中損傷及出血量;同時重點在術后盡早給予應用口服抗凝藥物-利伐沙班等措施積極回避DVT形成的誘因，一定程度上可防止預防DVT的形成發生，降低老年糖尿病髖部骨折患者的病殘率和病死率。利伐沙班-新型抗凝藥物因具備口服給藥、高效、安全等特征日益成為創傷骨科大手術后抗凝治療藥物的理想選擇;同時因其抗凝治療作用窗口寬，與藥物、食物相互作用較小等顯著優點，在合并糖尿病的老年股骨粗隆間骨折患者術后預防DVT形成具有很好的應用治療前景。

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