朱海濤，林江凱

顱腦創傷(traumatic braininjury，TBI)是一種臨床常見的多發病，隨著社會經濟的發展，高速交通工具的應用更為普及，建筑業高速發展，以及新興的各種快速、刺激的體育運動，使TBI的發生率呈持續升高的趨勢。據世界各國不同時期的統計資料顯示［1－2］，TBI的發生率居創傷的首位，或僅次于四肢骨折，占全身各部位創傷的9% ～21%，但致死率及致殘率均處于首位，而在戰時TBI的發生率更高［3－4］。

高原在醫學上定義有別于地理學概念，是指海拔3 000m以上的地區。世界上長期居住在高原地區的人口超過了1．4億，加上流動人口將達到5億左右［5］。青藏高原是世界上最高的高原，常住人口就超過了1000萬［6］，依照我國國情，十分有必要加強對高原人群健康的關注。而高原地區空氣稀薄，大氣氧分壓低，致使人體的肺泡氣及動脈血中氧分壓也隨之降低，引起機體低氧。長期生活于高原環境，大腦的發育、結構和功能都可能會出現相應的改變以適應高原低氧環境［7－9］。快速進入高原或長期處于高原低氧環境中，個體適應能力不足或代償反應過度，就很可能發生急、慢性高原疾病［10］。隨著社會及交通的發展，經濟水平的不斷提高，前往高原地區開發和旅游的人口逐年增多，高原TBI也成為嚴重威脅常住及進駐高原地區人群生命健康的急性病之一［11］。而高原環境下的TBI具有其特殊性，其有別于平原的病理生理機制目前仍然所知甚少，致使現在臨床上的相關治療多參考平原地區經驗，需要我們進一步深入研究和探討。

1 高原TBI的臨床流行病學特點

目前缺乏高原顱腦創傷的全面系統的流行病學調查資料。據西藏高原部分地區調查顯示，顱腦創傷患者中男性占82．6%，女性占 17．4%;藏族占 35．8%，漢族占 64．2%;以20～50歲年齡段居多，占80%以上。顱腦創傷以輕型居多，占61．5% ～91%，中重型次之，占5．6% ～15．4%，其中重型顱腦損傷死亡率為12．65% ～33．9%［12］。因受西藏高原自然環境及交通不便的影響，有許多重危患者在搶救或轉院途中已死亡，未能計入統計分析，實際中重型顱腦損傷及死亡率可能更高。高原TBI主要的致傷原因以車禍傷(49．5%)、打擊傷(21．5%)、墜落傷(19．4%)為主，其次還包括火器傷、摔傷、砸傷等［12］。

2 高原TBI的臨床研究

目前高原TBI的臨床治療主要參照平原地區的治療經驗，傷后或術后以給予吸氧、脫水劑、止血劑、抗生素、激素、健腦催醒劑、維持水電解質平衡及營養支持等平原常規治療手段為主［13－14］。近些年來高原地區開始應用高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)進行輔助治療，取得較好效果［15］。

3 高原TBI的實驗研究

目前，國際對急性高原病、高原腦水腫、高原肺水腫等主要的高原疾病的實驗研究較多，而對高原顱腦創傷的實驗研究還比較少，偶有零星報道［16－17］，致使高原TBI有別于平原的病理生理機制目前仍然所知甚少。基于我國國情，國內對高原顱腦創傷的實驗研究做了一些有益的初步工作。筆者對其實驗動物模型、相關生化影響因素、物理監測技術等方面進行敘述。

3．1 高原TBI的實驗動物模型 目前見報道的實驗動物有大鼠、小鼠、兔、犬、小型豬等，不同類型的實驗動物有各自的優點，可以進行不同指標的觀測，根據實驗目的進行合理選擇。大鼠、小鼠等小動物體型小，易于同時大批量觀察，節省實驗時間;大動物形體較大，生理、解剖等更接近于人類，有利于CT、MRI等影像學觀察。文獻報道的高原TBI模型類型較多，沒有統一的標準，可以根據不同的實驗設計和目的應用不同的模型。

3．1．1 高原開放性顱腦損傷 去除部分顱骨但保持硬腦膜的完整，采用垂直打擊桿通過骨窗自由落體垂直打擊腦組織，造成開放性顱腦損傷［16，18－19］。此類創傷模型的制作簡單易行，并且傷情較穩定，易于復制，可重復性較強，是目前高原顱腦創傷實驗研究應用最多的創傷模型。

3．1．2 高原閉合性顱腦損傷 通過液壓打擊裝置導致閉合性顱腦損傷［20］，該模型從打擊部位可分正中液壓模型和側位液壓模型，致傷力定量準確，可以直接反映腦組織所受壓力，復制出輕、中、重各型顱腦創傷，并且能產生局灶性腦損傷或廣泛性腦損傷、硬膜下血腫、血腦屏障功能障礙等。另外，可采用動物自體動脈血注射入顱內腦組織造成閉合性顱內血腫［21］，注血量及注血部位可以根據模擬傷情的特點及程度進行調整。

3．1．3 高原火器性顱腦損傷 通過民用射釘槍緊貼致傷點頭皮垂直射擊致顱腦盲管傷［22－23］，或用53式滑鏜槍前額部冠狀向致貫通傷［24］，或用國產5．80mm彈道槍致右顳額淺部貫通傷［25］，或用8#軍用雷管置于正上方距動物頭部18cm處引爆致傷［26］。此類模型比較特殊，具有較好的軍事醫學研究前景。

3．2 與高原TBI有關的生化因素 以往大量的實驗研究表明，引起TBI繼發性腦損傷的因素有很多，包括缺血缺氧、血腦屏障破壞、免疫炎癥反應、鐵離子、血漿蛋白、氧合血紅蛋白、凝血酶、細胞外鈣離子、線粒體損傷、興奮性氨基酸、氧自由基及其他諸多因素的參與［27－29］。而在高原環境下，哪些因素可能參與了加重高原TBI繼發腦損傷需要進一步探索，并且可以將這些因素作為評價高原TBI繼發腦損傷嚴重程度的指標，或者進行干預，對指導臨床救治大有裨益。

3．2．1 基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)MMP-9是多種鋅離子依賴性酶組成的酶系家族中的成員，能夠分解膠原、層黏連蛋白、纖連蛋白等細胞外基質的蛋白成分。有研究表明MMP-9能促進腦創傷后腦水腫等繼發腦損傷的形成［30］。Hu等［16］發現高原 TBI腦組織中 MMP-9的表達增加，通過高壓氧預適應可以降低高原TBI后MMP-9的表達，減輕繼發腦損傷。

3．2．2 白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、神經元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，存在于細胞質中。當血腦屏障及神經細胞均受損后，NSE能夠從胞質中滲出到細胞間隙及血管中。有研究表明NSE與原發腦損傷的嚴重程度相關，并能定量預測TBI后期神經功能障礙及死亡率［31］。Goodman等［17］發現小鼠 TBI后在低壓低氧環境下，血漿中IL-6、IL-8、NSE的濃度顯著高于平原環境，同時小鼠腦組織中的IL-6、巨噬細胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)的水平也較平原高。

3．2．3 中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase，NE)NE是中性粒細胞即多形核白細胞(polymorphonuclear leukocyte，PMN)活化后釋放的一種彈性蛋白酶。腦組織損傷后，在IL-8、IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等趨化因子作用下，PMN向損傷部位浸潤，釋放出大量的NE進一步加重腦組織的損傷。有研究發現大鼠高原TBI后NE水平明顯高于平原［19］。NE抑制劑西維來司鈉可以降低大鼠高原TBI腦水腫程度，減輕腦損傷［19］。

3．2．4 血漿腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)、降鈣素基因相關肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)ADM是從人的嗜鉻細胞瘤組織中提取的一種舒張血管的血管活性肽。CGRP是體內最強的擴血管物質和內皮素的拮抗劑，它能顯著增加腦缺血后腦血流，減少缺血性腦損傷范圍。有文獻報道［32］ADM、CGRP參與了急性重癥腦功能損傷的發生發展過程，對損傷時腦組織起代償性保護作用;血漿中ADM、CGRP值亦可間接反映腦損傷程度。

3．2．5 S-100蛋白 S-100蛋白是一種分子量為21kD的酸性鈣結合蛋白，由2個亞單位組成，即S-100α和S-100β，其中S-100β為神經組織所特有。S-100主要存在于神經膠質細胞，參與神經細胞的生長、分化、代謝調節等。有文獻報道高原急性重癥腦功能損傷患者血清中S-100的含量與腦損傷程度呈正相關［33］。

3．2．6 血管性血友病因子(vWF)vWF被認為是血管內皮細胞損害的標志物。有文獻報道高原大鼠TBI血清中vWF含量增加，顱腦損傷后微循環的破壞更加嚴重［20］。

3．3 高原TBI物理監測技術 現今，各種物理監測技術飛速發展，通過微創或無創監測技術觀察創傷后繼發腦損傷，使我們對病情的了解更加系統和直觀，且包括顱內壓、腦組織氧分壓、局部腦組織血流量、腦組織微透析、腦電圖等顱腦的床旁多模式監測(multimodal monitoring)在世界上許多的重癥監護中心開始廣泛開展［34］。同時，這些技術可以運用于高原TBI的監測中，有利于提高我們對高原TBI特殊的病理生理的認識和理解。

3．3．1 腦組織氧分壓(braintissue oxygenpressure，PbtO2)PbtO2是指氧從毛細血管克服彌散阻力到達線粒體這一彌散通路上物理性溶解的氧的壓力，其高低直接與腦組織細胞水平的氧利用有關，能夠比較直接地反映腦氧代謝率(cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2)，判斷腦組織低氧狀況。隨著電子和光纖技術的發展，通過微創方法在大腦內局部待測區域置入微型電極就可以直接探測局部腦組織氧分壓，進而反映腦組織氧供情況，具有直接、簡便、安全、易操作等特點，正逐漸被應用于重癥床旁腦監護，指導臨床救治。有文獻報道，高原 TBI后 24 小時，大鼠的 PbtO2明顯低于平原［23，35］。

3．3．2 局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)激光多普勒血流儀(laser doppler flowmetry，LDF)是一種非常敏感的無創微循環血流量監測方法。它通過發射單頻低能激光穿透待測組織，然后經過傳感器接受反射激光，測量組織血液中流動的紅細胞對激光的散射所產生的多普勒頻移量來獲取血流的速度，從而達到監測血流量的目的。LDF的組織微循環血流監測功能是超聲等血流監測技術不能相比的，因而更適用于腦、皮膚等組織的微循環血流監測。通過LDF監測大鼠局部腦組織血流發現，高原TBI后24小時的rCBF 較平原明顯降低［35］。

3．3．3 聽覺腦干誘發電位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)BAEP是一項腦干受損較為敏感的客觀指標，是由聲刺激引起的神經沖動在腦干聽覺傳導通路上的電活動，能客觀敏感地反映中樞神經系統的功能。BAEP記錄的是聽覺傳導通路中的神經電位活動，反映耳蝸至腦干相關結構的功能狀況。有文獻報道大鼠高原TBI后早期與平原比較，各波潛伏期及波間潛伏期明顯延長，以傷側Ⅲ波以后各波潛伏期延長最為明顯，平、高原兩組之間Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期及Ⅰ～Ⅴ波波間潛伏期的差異顯著［22］，表明高原TBI后早期腦干功能抑制更嚴重。

3．3．4 顱內壓(intracranial pressure，ICP) Querfurth 等［36］報道一種新的無創ICP測量方法，即視網膜血管血壓測定法(ophthalmodynamometry，vODM)。此方法雖然還未在臨床上應用，但是在珠穆朗瑪峰上證實此法的有效性，對于ICP監測具有較好的應用前景。

綜上所述，高原缺氧環境下發生的急性顱腦創傷可能較平原嚴重，如果創傷前伴有其他高原特發疾病，將致使TBI病情表現更加復雜和嚴重，治療更加棘手。目前國內乃至國際對高原顱腦創傷的實驗研究還比較薄弱，對它的病理生理機制了解也十分有限。高原TBI發生后，腦的結構、神經元的組織病理表現是否發生改變，與平原有何區別;顱內壓、腦血流、腦組織氧分壓、腦細胞微環境的代謝及生化等生理、生化狀況將會產生哪些變化，哪些又會不同于平原。這些都需要我們進一步深入的研究探討，以更加了解高原TBI的病理生理機制，為更加直接有效的臨床治療提供理論基礎。而我國高原地區地理位置突出，面積廣闊，人口眾多，對高原顱腦創傷進行深入研究意義重大。

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