大麻素系統與胃腸道內臟痛調控關系的研究進展

劉宗亮 綜述 陳勝良 審校

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所（200001）

腹痛是功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorders,FGIDs），特別是腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）的主要癥狀之一，嚴重影響患者的生活質量，且現有治療方式的療效并不理想。胃腸道內臟高敏感是腹痛癥狀的主要病理生理機制。大麻素早已用于疼痛機制的研究和臨床實踐，但成癮性等中樞系統不良反應限制了其廣泛使用，研究內源性大麻素系統的外周作用途徑對提高其在慢性疼痛（特別是內臟痛）治療中的適用性有重要意義。本文就大麻素系統參與內臟痛反應調節機制的研究進展作一綜述。

一、大麻素系統

1.大麻素分布及其作用：在外周，大麻素主要存在于胃腸道和脂肪組織，能調節胃腸道內分泌、胃腸動力、胃腸道感覺信息傳遞和抑制痛覺過敏等；對脂肪組織，大麻素主要調節其生成和脂肪細胞的內分泌功能[1]。在中樞，大麻素主要分布于小腦、基底核、海馬等與運動和記憶相關的區域以及水管周圍灰質（PAG）、延髓頭端腹內側（RVM）等與下行性調節疼痛相關的區域，與能量穩定和代謝、抑郁、疼痛、惡心、嘔吐等有關。

2.大麻素受體：大麻素受體主要分為CB1和CB2受體，均為抑制性G蛋白藕聯受體，激活后能降低環磷酸腺苷（cAMP）。兩種大麻素受體的分布和功能各有特點，CB1受體廣泛分布于紋狀體、小腦、PAG、RVM等中樞神經系統，并在心臟、肺、睪丸等外周器官以及軸突突觸前膜和脊髓初級傳入神經元中樞末端和周圍末端等外周神經系統中廣泛表達，同時CB1受體亦可見于含P物質、降鈣素基因相關肽的神經元。因此，激活CB1受體能通過調節N型、L型和P/Q型Ca2+通道以及K+通道來影響突觸活動[2]，抑制神經遞質釋放和神經元興奮。此外，CB1受體還可增加食物攝入、降低胃腸動力、抵抗傷害，但其有誘發焦慮和精神不良反應等。CB2受體主要存在于免疫細胞、肥大細胞、巨噬細胞、脾、外周神經系統等。激活CB2受體并不具有類似CB1受體調控離子通道的作用。除作用CB1和CB2受體外，大麻素還可通過核受體、辣椒素受體等發揮作用。

3.大麻素配體的合成和代謝：目前已發現5種大麻素配體，分別為N-花生甙乙醇胺（N-arachidonoylethanolamine,AEA）、2-花生甙甘油（2-arachidonoylglycerol,2-AG）、noladin ether、virodhamine 和 NADA（N-arachidonoyl dopamine），其中AEA和2-AG最為重要。大麻素配體按需要瞬時合成，由特異性磷脂酶作用脂肪酸前體后生成，繼而釋放至細胞外隙。如磷脂酶C水解膜磷酸肌醇生成2-AG前體1，2-甘油二酯，隨后被相應脂肪酶水解生成2-AG[3]。

大麻素配體的作用時間短暫，隨即被相關酶水解，重吸收后作用終止。大麻素降解酶主要分為水解酶和加氧酶，其中水解酶包括脂肪酰胺水解酶（FAAH）、單酰基甘油酯酶（MAGL）。FAAH主要降解AEA，水解清除酰胺生成花生四烯酸和乙醇胺，MAGL水解2-AG生成花生四烯酸和甘油。

二、胃腸道內臟痛調控機制

調節胃腸內臟感覺及其反應的神經通路主要為迷走傳入神經以及脊髓傳入和傳出神經通路。迷走傳入神經呈雙側分布，主要支配咽部至近端結腸的區域。脊髓傳入神經主要分為內臟神經和盆腔傳入神經。胃腸道感覺主要由內臟神經的脊髓傳入通路投射至中樞神經系統而產生，經包括皮層和中腦的疼痛反應調控核團在內的腦部結構整合后，由脊髓下行疼痛反應系統作出疼痛反應。迷走神經主要介導來自胃腸道的非傷害性感覺信息，并可作出保護胃腸道的感受或動作，如飽感或嘔吐[4]。 迷走傳入神經傳入的神經沖動經腦部整合后，對脊髓下行疼痛反應活動起抑制作用，故迷走傳入神經是抑制內臟痛和軀體痛反應的重要調控機制[5]。進一步研究發現，抑制性調控內臟疼痛反應的迷走傳入神經效應可能是由5-羥色胺（5-HT）3受體介導的[6]。

內臟高敏感是指胃腸道對傷害性刺激的反應異常增加，主要表現為引起疼痛感受的刺激閾值降低以及對疼痛感知反應的放大[7]。內臟高敏感是FGIDs腹痛癥狀產生的核心機制，是當前FGIDs發病機制領域的研究熱點。目前神經胃腸病學研究認為，FGIDs內臟痛的機制主要為涉及感覺和疼痛反應的調控神經通路功能發生了改變，即興奮性調控疼痛反應通路的功能易化和抑制性調控疼痛反應通路的功能減退。

胃腸道內臟傷害性刺激的感覺和疼痛反應通路為傷害性刺激感覺傳入通路→中樞整合結構→脊髓下行反應通路。IBS患者行fMRI發現大腦激活區域，包括前扣帶回皮質、丘腦、島葉、前額葉皮質等發生改變[8,9]。亦有研究[10]發現內臟高敏感大鼠的前扣帶回皮質自發活動增強，結直腸擴張（CRD）壓力閾值下降。

抑制性調控疼痛反應通路主要包括迷走傳入神經通路→中樞整合結構→中樞疼痛抑制核團—抑制脊髓反應神經通路。臨床發現IBS患者伴發迷走神經功能障礙的比例高于健康對照者。膈下迷走神經切除可降低閾值，加劇機體對軀體和內臟痛的反應，且隨著CRD壓力增高時，內臟運動反射（VMR）亦不斷增加。在局部涂抹利多卡因的迷走傳入神經實驗[6]中，亦發現行CRD后VMR大幅增加，與迷走神經切斷所致的結果類似。由此可見，迷走傳入神經對胃腸刺激引起疼痛反應的抑制功能減退，從而可能參與內臟痛覺的發生機制。

5-HT是體內重要的神經遞質。由中縫背核發出的神經纖維投射至脊髓、丘腦和中縫大核，形成由5-HT2和5-HT3受體介導的5-HT下行抑制疼痛通路[11]。同時中縫背核內含有5-HT的神經元表達CB1受體，大麻素作用后能增強此類神經元的放電活動[12]，從而增強鎮痛作用。研究發現橄欖核5-HT還可作用于突觸后膜5-HT2受體，釋放內源性大麻素（ECB）后逆行作用至突觸前膜CB1受體，降低谷氨酸釋放[13]。谷氨酸是初級傳入神經的興奮性遞質，抑制谷氨酸釋放，能減少興奮性突觸后電位的產生，從而達到鎮痛的目的。最近研究發現5-HT3受體神經信號系統可能在感染后IBS的癥狀產生機制中發揮作用[14]。感染或其他病因造成局部5-HT維持在較高水平，而慢性高濃度5-HT局部作用迷走神經5-HT3受體使其抑制性調控胃腸刺激疼痛反應的功能減退[6]。但5-HT系統是否與ECB/CB1途徑有關，目前尚不清楚。

三、大麻素系統參與內臟疼痛反應的可能機制

1.中樞神經系統：中樞神經系統中大麻素對內臟疼痛的影響主要通過CB1受體實現。早期發現腦室內注射大麻素可抑制大鼠的甩尾反應和脊髓傷害性反應，鞘內注射大麻素抑制劑可導致內臟高敏感，與CB1受體敲除后的表現類似。進一步研究發現大麻素抑制內臟疼痛主要機制是：疼痛等刺激導致ECB釋放，并作用于PAG、髓質去甲腎上腺素核A5、RVM、杏仁核等參與下行抑制性脊髓傷害投射通路的區域來抑制內臟疼痛反應[15]。

①PAG：研究發現電刺激PAG背側和外側可產生類似CB1受體激動劑抑制內臟疼痛的效果，且可被CB1受體抑制劑所阻斷。在PAG神經元，大麻素主要通過突觸前CB1受體特異性抑制氨基丁酸（γ-GABA）和谷氨酸突觸轉運[16]來抑制內臟痛。PAG內的GABA中間神經元能抑制下行性抗損傷通路，大麻素通過抑制GABA中間神經元來易化PAG下行性抗損傷功能可能是大麻素抑制內臟疼痛作用的基礎。谷氨酸受體主要分為谷氨酸鹽天冬氨酸（NMDA）受體和代謝型谷氨酸（mGlu）受體，兩者在PAG大麻素抑制內臟疼痛方面均起有重要作用，研究發現NMDA和mGlu受體抑制劑可阻斷CB1受體激動劑的作用效果[17]。

②RVM：RVM中，大麻素主要通過調節“開”和“關”細胞來抑制內臟疼痛。RVM的“開”和“關”細胞能調控下行性疼痛信號轉導。“開”細胞能易化脊髓傷害通路，當存在傷害刺激時，“開”細胞會增加放電。“關”細胞能加強下行性抑制作用，阻斷傷害信息傳遞。大麻素能通過減少“開”細胞電位活動并增加“關”細胞電位活動，從而增強下行性抑制通路。此外，RVM中大麻素亦能通過抑制GABA轉運來易化下行性抑制通路，從而達到抑制內臟疼痛的作用[18]。在大鼠甩尾和甲醛實驗中，將大麻素注入RVM網狀巨核細胞內同樣能產生抗損傷作用[19]。

③脊髓：脊髓CB1受體主要存在于板層Ⅰ、Ⅱ和Ⅹ的神經元[20]、背外側索以及脊髓后角含有GABA和阿片受體的中間神經元中。大麻素作用CB1受體，使GABA突觸前抑制傷害信息傳入脊髓，從而抑制內臟疼痛。GABA中間神經元亦能直接與脊髓神經元形成突觸，抑制傷害信息的傳入。大麻素還可通過抑制谷氨酸等興奮性遞質在初級神經傳入纖維與脊髓神經元之間的傳遞，從而抑制內臟疼痛[21]。此外，大麻素能與阿片協同作用來增強抑制內臟疼痛的作用，如鞘內注射大麻素能增加脊髓后角神經元內源性阿片含量。

2.外周

①CB1受體：在外周，大麻素通過作用胃腸道初級傳入神經末端的CB1受體，抑制N型Ca2+內流，減少突觸前膜釋放神經遞質而達到鎮痛的作用。大麻素作用CB1受體還可通過抑制胃腸道炎癥細胞釋放可導致初級傳入神經敏感的炎癥介質來實現鎮痛作用。

②CB2受體：CB2受體主要存在于外周，故大麻素作用CB2受體不會導致類似CB1受體的精神不良反應。大麻素通過CB2受體介導的鎮痛方式主要分為兩種：其一，直接作用于炎癥細胞；其二，作用于外周傷害感受器和脊髓傳導束的中繼核[22]。

四、結語

胃腸道內源性大麻素系統的外周作用研究提示，其可能在內臟痛覺和反應調控機制中起部分關鍵的作用。深入探討相關機制對研究大麻素新的用藥途徑、降低中樞成癮性不良反應、提高FGIDs治療水平并改善大麻素的治療應用前景具有重要意義。

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