肥胖易患2型糖尿病與炎癥的相關研究進展

劉 曄綜述 趙林雙審校

肥胖癥是胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)和高血糖的主要發病因子[1]。發達國家,抑或是發展中國家,同樣存在肥胖型2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)發病率的銳增[2]。現已發現,肥胖者易患 T2DM與核因子Kappa-B(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)以及腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF-α)等炎性因子及炎癥高度相關,且因引起胰島素(Insulin,INS)信號轉導障礙而發病。本文就此研究進展綜述如下。

1 TNF-α、PKC與NF-κB的生物學效應

肥胖導致IR的主要分子機制與激活C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal Kinase,JNK)和(或)蛋白抑制因子β(I-Kappa-B Kinase-β,IKKβ)炎癥通路及 PKC密切相關。JNK 及 NF-κB 抑制物(Inhibitor of KappaB IκB)IKKβ/NF-κB通路在炎癥誘導的IR中起到了非常重要的作用[3～5],TNF-α也參與 IKKβ/NF-κB的炎癥通路,并在其中起重要作用。

1.1 NF-κB

NF-κB是從B淋巴細胞中發現的一種能與免疫球蛋白Κ輕鏈基因的κB序列特異性結合的核蛋白因子,κB序列存在于多種基因的啟動子和增強子中,NF-κB通過調控其基因轉錄而發揮炎癥效應[6]。在多數細胞中,NF-κB與其抑制蛋白(Inhibitor of kappaB,I-kB)結合,以復合物的形式存在于細胞質中,在某些活化因素的作用下,NF-κB與 I-κB解離,使NF-κB活化、DNA結合位點暴露并轉位于細胞核,與NF-κB反應性基因的κB位點結合,從而調控NF-κB反應性基因的轉錄[7]。

1.2 TNF-α

TNF-α是由多種細胞,尤其是激活的巨噬細胞分泌的一種細胞因子,分子量為17kD。TNF-α在免疫和非免疫系統中發揮著許多不同的作用,可介導腫瘤細胞分解、細胞凋亡、胸腺細胞生長、刺激其它細胞因子的生成。TNF-α與其它細胞因子在不同組織中直接或間接地影響著體內葡萄糖代謝[8]。TNF-α的上述生物學效應通過細胞膜上的受體介導。已發現的 TNF受體(TNFR)有兩類:低親和力 TNFR-1(P55—嚙齒動物,P60—人類)和高親和力TNFR-2(P75—嚙齒動物,P80—人類)[8]。

1.3 PKC

PKC是多種不同結構不同生物活性的同工酶組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。目前在哺乳動物中發現的PKC至少包含12種同工酶,每種同工酶的結構既高度保守又高度變異,其編碼基因位于不同染色體[9]。正常情況下,PKC在靜息狀態下主要以無活性的形式存在于胞質內,N末端與C末端催化區的底物結合位點結合,使PKC處于失活狀態,當受到外界刺激時,PKC受特異性底物蛋白吸引,自胞質向胞膜轉移,通過多種膜蛋白的磷酸化作用使構象改變,N末端與催化區解離,導致 PKC激活[10]。

2 NF-κB、PKC及TNF-α與肥胖型T2DM信號轉導障礙

所謂肥胖,是指體內脂肪組織過多和(或)分布異常、體重增加,是包括遺傳和環境因素在內的多種因素相互作用所引起的慢性代謝性疾病。根本的原因是進食的總能量超過了消耗的能量、脂類物質代謝過程障礙。脂肪組織過多時,脂肪細胞也往往肥大。肥大的脂肪細胞通過釋放出較多的TNF-α、游離脂肪酸(Free Fatty Acid,FFA)等物質,使得肥胖患者由上述物質以及與此相關聯的其它物質(如PKC、NF-κB)間接或直接導致IR。且FFA在骨骼和肝臟中能明顯地影響INS的信號轉導通路[11]。

從肥大的脂肪細胞中釋放出來的FFA經過血液循環到達骨骼肌細胞中,使其合成脂肪乙酰輔酶A(Acetyl Coenzyme A,Acetyl-CoA)增多。Acetyl-CoA進而促進中性脂肪合成增多。過多的中性脂肪可使PKCθ和IKKβ活性增強。這兩種酶的活性增強可導致胰島素受體底物-1(IRS-1)活性降低。IRS-1活性降低表明IR激活的靶子損壞,無法連接下游的信號轉導分子,使得INS信號轉導通路中斷。同時,IRS-1活性降低還引起磷脂酰肌醇-3(PI-3)活性下降,使得葡萄糖轉運蛋白4(GULT4)轉運葡萄糖的能力降低,細胞無法攝取葡萄糖,表現出IR。

因此,通過上述兩條信號轉導通路,NF-κB、PKC及TNF-α間接或直接導致肥胖型T2DM信號轉導障礙,使得肥胖患者易患T2DM。

3 PKC與NF-κB的關聯及與肥胖導致的T2DM的關系

高糖環境中,T2DM的信號轉導途徑可經蛋白質非酶糖化、多元醇通路激活、二酰基甘油(Diacyl Glycerol,DAG)—PKC通路以及氧化應激等環節。研究表明,DAG-PKC通路中葡萄糖氧化的中間產物可直接合成DAG,高血糖狀態下DAG在細胞內大量合成,并使DAG-PKC通路活性異常增高,從而磷酸化及下調INS受體,使得INS信號轉導通路障礙。而肥胖患者中的Acetyl-CoA和甘油三酯(Triglyceride,TG)可激活肝臟中的PKC,通過JNK和IKKβ相關作用導致IR[12]。不同的PKC同工酶對INS信號途徑的調節不同,如PKC-θ和PKC-ε可磷酸化INS受體,抑制INS作用,在骨骼肌中尤其明顯;而 PKC-ε作為 PI3K下游的靶點,介導INS促進葡萄糖轉運、糖原合成等作用[8]使得IR加重。

PKC不僅能單獨介導脂肪細胞中相關信號轉導通路導致IR,還可與其它物質共同促進NF-κB及其下游基因表達而加重IR。在高糖培養的鼠系膜細胞中,Kumar等[13]發現激活的PKC從細胞內可溶性部分向細胞膜轉位的同時,NF-κB p65蛋白也從胞質進入胞核而被活化,說明PKC的激活能誘導NF-κB p65蛋白的優先活化;Ha等[14]也證實高糖能快速激活PKC,而用PKC阻滯劑能有效抑制高糖誘導的細胞內活性氧簇(ROS)產生及 NF-κB活化,并進一步使活化后的NF-κB誘導的相關轉錄基因表達減少。這也說明PKC在高糖誘導的ROS產生并導致NF-κB活化中發揮了重要作用。

4 TNF-α與NF-κB的關聯及與肥胖導致的T2DM的關系

前面提到,TNF-α、NF-κB 共同參與 IKKβ/NF-κB 的炎癥通路,并在其中起重要作用。TNF-α、IL-6以及內源性脂質和脂質結合物亦可激活IKKβ炎癥通路[15]。IKKβ激活后使 IκBα磷酸化,從而使 NF-κB 從 IκBα上解離下來,移動到細胞核內,促進許多可以誘導產生IR的靶基因的表達[16]。其中,IKKβ通過NF-κB旁路引發 TNF-a和 IL-12在人體的表達增多,通過巨噬細胞促進炎性反應,使IR進一步加重,而TNF-α作為脂肪細胞分泌的炎性因子,更加證實肥胖患者易患 T2DM[17,18]。Sriwijitkamol等[19]的研究提示 NF-κB的活化和外周骨骼肌的IR密切相關。

5 TNF-α與肥胖導致的 T2DM的關系

TNF-α作為脂肪細胞分泌的炎性因子,與 IR聯系緊密。Saghizadeh等[20]等發現在IR的非DM患者和T2DM患者的肌細胞中TNF-α表達比INS敏感的正常人群高4倍,說明TNF-α的升高與IR有關,而非高血糖所致。因為肥胖者的肌肉組織和纖維中含有大量的脂肪細胞,推測TNF-α通過旁分泌或某種產物間接作用于肌肉組織[8]。此外,肌細胞本身可產生TNF,通過自分泌方式抑制葡萄糖的轉運[20]。盡管TNF-α的主要生物學效應由TNFR-1所介導,然而研究發現肥胖者TNFR-2 mRNA水平是上升的,脂肪組織中TNFR-2的升高與體重指數、血中高胰島素的程度、TNF-αm RNA水平密切相關,提示在肥胖者中TNF-α主要通過 TNFR-2發揮作用[21]。TNF-α在小鼠和人類肥胖患者的脂肪和肌肉組織中的過度表達,進一步表明肥胖型DM 與慢性炎癥有關[22]。

6 展 望

上述流行病學資料、臨床試驗及基礎研究均證實DM及其并發癥是一種慢性炎癥性疾病,而肥胖又與慢性炎癥密切相關,所以肥胖人群患T2DM 者較多。NF-κB及PKC信號轉導通路的異常激活可能是炎癥發生發展的中心環節,TNF-α等作為炎癥因子也在肥胖型T2DM患者中扮演重要角色。進一步研究肥胖、慢性炎癥與 T2DM之間的分子機制,可為肥胖型T2DM提供更為有效的預防和治療途徑及策略。

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