調節Notch-1信號可減輕血管內皮生長因子介導的糖尿病腎病

Notch-1信號在哺乳動物腎臟發育中起關鍵作用，它在發育的腎臟中高度活躍，而在成熟的腎臟中活性很低。Notch信號是引起足細胞損傷和一系列腎臟衰竭的驅動力。通過基因或藥理學干預引起Notch信號失活可以充分阻止甚至逆轉腎小球損傷。在糖尿病腎病中觀察到血管內皮生長因子（VEGF）/VEGF受體系統的過度活躍。VEGF是一種在腎臟形態發生中表達在足細胞上，促進血管形成的因子。有研究表明增強足細胞VEGF的活性可引起了局灶節段性腎小球硬化，而且與糖尿病腎病中的蛋白尿有關。盡管許多研究表明Notch-1信號參與了腎小球疾病，但Notch-1信號通路與糖尿病蛋白尿的關系尚未闡明。本實驗探究在高糖應激的人足細胞模型和糖尿病動物模型中Notch-1信號的調節作用。此外，筆者還檢測了Notch-1信號對足細胞和糖尿病動物腎臟中VEGF和腎病蛋白（nephrin）表達的影響，從而進一步闡明糖尿病腎病中Notch-1的作用。通過實時定量反轉錄PCR（Real Time RT-qPCR），Western blot及免疫組織化學染色檢測Notch信號組分在高糖應激的足細胞，人胚胎腎細胞（HEK293）和糖尿病動物腎臟中的表達水平，并且檢測Notch信號、VEGF、足細胞三者完整性的關聯。在高糖應激的人足細胞、HEK293細胞和糖尿病動物腎臟中Notch-1信號顯著激活。高糖也增強VEGF的表達、降低腎病蛋白（nephrin）的表達和足細胞的數量。這是導致糖尿病腎病中蛋白尿發展的關鍵事件。在應用藥理學調節劑（γ-分泌酶抑制劑DAPT）或特異性短發卡RNA（shRNA）抑制Notch-1信號后，顯著降低了高糖應激的足細胞中VEGF的激活和nephrin表達的抑制，而且改善了糖尿病腎病中的蛋白尿。

（許靜摘 楊卓審校 譯自Diabetes,2010,59:1915-1925）