甲狀腺相關眼病臨床相關問題

孫豐源

甲狀腺相關眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種與機體內分泌系統相關的器官免疫性疾病，確切的發病機制不清楚，臨床特點是發病率高，發病年齡跨度大，病變累及眼部多種組織，癥狀及體征相對復雜，病程轉歸個體差異大，是臨床較難處理的眼科疾病[1]。從總體上講，目前國內外對于本病的治療方法多樣，但總的療效不確定。隨著我國醫療衛生的發展，在國內不同級別的醫療單位已經陸續開展了針對本病的治療。然而由于對疾病認識的水平參差不齊，且受不同醫療條件限制等因素，診治水平存在明顯差異，甚至有診斷不明，治療不當的現象，有礙于臨床工作。因此，進一步加強認識、規范診治標準、重視個性化治療、正確處理重癥患者，對于提高臨床整體診治水平具有重要意義。

1 臨床現狀及問題

TAO發病率高，在美國每年大約有37 000例新發病例，每10萬人口年平均約有16例女性和2.9例男性發病[2]。筆者曾統計我國成年組發病率約占眼眶病患者的20%。除此之外，由于部分患者首診于內科或內分泌科，因此實際發病人數應大于統計的數字。

TAO的發病年齡跨度較大，青年至老年人均可發病，筆者在國內診治的病例中發病年齡最小12歲，最大87歲；筆者曾在荷蘭眼眶中心診治1例7歲的患兒。這種發病年齡分布廣泛的特點給臨床治療帶來一定的困難，例如有效藥物（如糖皮質激素）可影響兒童患者的生長發育，老年患者某些全身疾病也限制了藥物的使用。

TAO雖然有比較典型的體征，然而在診斷方面仍然存在一定的問題。本病既可同時累及眼瞼、眼肌、眶脂肪、筋膜等多種組織結構，也可累及單一組織；實驗室檢查結果的多樣性，證明機體的免疫學狀態并不一定與眼部病變平行，這些均可能造成診斷困難。例如，患者單側眼瞼輕微上瞼回縮，可能誤診為對側眼上瞼下垂；相反，一側的上瞼下垂，由于力圖提瞼，過度釋放的神經沖動使另側的上瞼提肌興奮性增高，表現為瞼裂開大，易誤診為TAO的上瞼回縮；也有因房水回流障礙而引起的眼壓升高誤診為青光眼者，甚至誤實施手術治療；有時肥大的下直肌可能被誤認為腫瘤，實施手術治療；不能準確地判定高眶壓所致的視神經病變，延誤治療也常常是實際工作中所面臨的問題。

由于TAO累及組織廣泛、病程轉歸差異大、臨床類型的差異或處于不同的病程階段等原因，使該病的臨床療效有明顯的差異，因此TAO在治療上同樣需要深入探討。例如不同臨床類型的TAO對糖皮質激素的反應有明顯的差異；單純的眼瞼征患者手術時機如何掌握；進展期的TAO如何處理眼部體征和全身并發癥的關系；眼眶減壓術的適應證、手術方式及減壓效果等。總的來說，臨床醫生需要正確分析不同的臨床病例，在治療TAO的同時最大限度地保護視功能。

2 重視眼部病變與全身病變相互關系，正確把握診斷

TAO的眼部病變是其全身免疫性病變的一個局部表現，雖然目前的研究顯示，眼部病變的嚴重程度與眼眶脂肪的異常增殖和促甲狀腺素受體（TSHR）異常表達的關系密切，但是這些因素的量化關系以及確切的作用關系尚不清楚[3]。然而，值得注意的是，大量的臨床現象表明，在某些甲狀腺疾病患者的病程中，如果全身內分泌激素水平，特別是血清促甲狀腺素（TSH）水平出現較大波動時，往往誘發或加重眼部病變，這一現象不但提示了TAO可能的發病機制，也為臨床診斷和恰當治療提供了有價值的參考依據[4]。

從眼部病變考慮，TAO所累及的組織廣泛，眼眶內的所有組織均由于直接或間接的原因而受到影響，基本表現為病程長、過程復雜多樣、轉歸差異大。然而，其規律性的病變均為早期炎癥水腫階段和后期的纖維化功能障礙階段。雖然有些患者由于臨床類型的差異以及伴隨治療上的干預，2個階段的界限不甚清晰，但總體病程的走勢是一致的，這一臨床特征為正確把握TAO的病程診斷提供了重要信息。所謂病程診斷就是要求臨床醫生做出準確判斷，不論病變侵及的范圍如何，主要判斷病變所處的階段，以保證治療的有效性和最小的藥物不良反應。除了臨床體征外，MRI可提供準確客觀的病程信息，當病變以纖維化為主時，T1及T2像信號均偏低[5-6]。

3 倡導個性化治療，提高臨床療效

如上所述，TAO的臨床轉歸相對復雜多樣，不同的臨床類型治療方法各異，同一病例處于不同的病程階段所選擇的治療方法也不盡相同。藥物和手術是2個主要的治療手段，臨床上本病大致分為2種類型，一種表現為以眶脂肪增生病變為主，女性多見；另一種是以眼外肌增厚為主，男性多見。前者眼球突出明顯，炎癥反應重，影像顯示眶脂肪增生，眼外肌增厚不明顯；后者復視嚴重，易發生眶內軟組織纖維化、視神經病變。從病程進展考慮，不論哪種類型，總的趨勢是呈慢性進行性改變。臨床上會采取不同方式治療，有些可能是不恰當的。比如，眶內組織以纖維化為主，而治療卻大量使用了糖皮質激素。有些患者全身的免疫內分泌狀態也影響著病變的進程，臨床表現差異較大，病程轉歸各異[7]。因此,強調個性化治療尤為重要，在治療方面應注意以下問題。

3.1 糖皮質激素的應用 糖皮質激素是治療甲狀腺相關眼病的主要藥物，但也有明顯的不良反應，應嚴格按照適應證進行選擇。對于中、早期以炎癥反應為主的病變，糖皮質激素可有效地抑制炎細胞浸潤，減輕眶內水腫，但對于已經發生纖維化的患者效果較差。臨床上常見眶脂肪增生為主的患者應用糖皮質激素效果較明顯，而眼外肌增生，特別是發生纖維化者療效較差。用藥方法可根據病變程度調整，原則是大量突擊給藥，縮短用藥時間。給藥途徑可靜脈或口服。眶內注射雖有效，但由于注射可增加眶壓，可能致眶內血腫、導致眶內組織纖維化，甚至損傷視力，眼眶內注射常用于炎癥反應不重、作為沖擊治療后的持續用藥，不宜長期應用。應用其他免疫抑制劑可增加糖皮質激素的協同作用。

3.2 正確治療眼瞼征 眼瞼回縮和上瞼遲落征是TAO最常見的眼征，臨床常需處理。但是由于病程不同、病變嚴重程度差異、甲狀腺的功能狀態及是否合并其他癥狀等因素的存在，使臨床處置變得復雜。可能有患者因外觀問題急切要求手術，但由于時機不適宜，手術效果并不理想；也可能有患者處于穩定期，未實施手術，結果長期被眼瞼征的異常外觀所困擾。手術原則應考慮以下幾個方面，一是眼瞼征已穩定6個月以上，二是甲狀腺功能基本正常，三是如果合并其他眼部病變，如眼外肌病變、高眶壓時，眼瞼手術應于其他治療之后實施[7]。

3.3 眶壁減壓及其療效 眶壁減壓是緩解視神經病變的有效手段，但術后效果常不一致。除術者的手術操作方法和技巧、病變的嚴重程度外，對于每例患者的客觀分析，包括病變的類型、視神經受壓最嚴重的位置、鼻副竇的情況、開骨窗的位置和大小等均是影響療效的因素。臨床實踐證明，骨窗的位置和大小。眶骨膜和肌間隔剪開是否充分是重要因素。對于眼外肌肥厚為主的患者，必須做到眶深部眶壁的減壓，同時充分剪開眶骨膜和肌間隔，使眼外肌最大限度地向鼻副竇移位，緩解眶深部視神經的壓力。一般認為眶脂肪增生為主的眶減壓術效果較好；眼眶內下方骨壁減壓可使眶腔擴容明顯；內外眶壁的平衡減壓更適宜眼眶生理解剖特點；眼眶顯微手術操作術野清晰，可以清楚顯示眶骨膜與鼻副竇黏膜，手術損傷小，減壓效果好，并發癥少[8]。此外，眼眶減壓術的效果在術后短時間內不能確定，應有1～2個月的恢復過程，此過程包括眶內水腫逐漸消失，眶內部分脂肪的二次吸收，眶內脂肪的重新分布，鼻副竇出血吸收等，此后眼眶減壓的效果才能逐漸達到最佳。因此，術后效果欠佳時要密切觀察，適當加用糖皮質激素、免疫抑制劑及脫水藥物等，盡快達到減壓效果。

[1]Bartley GB.The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Ol?msted County,Minnesota[J].Trans Am Ophthalmo Soc,1994,92: 477-588.

[2]Lim SL,Lim AK,Mumtaz M,et al.Prevalence,risk factors,and clin?ical features of thyroid-associated ophthalmopathy in multiethnic Malaysian patients with Graves’disease[J].Thyroid,2008,18(12): 1297-1301.

[3]Douglas RS,Gianoukakis AG,Goldberg RA,et al.Circulating mono?nuclear cells from euthyroid patients with thyroid-associated oph?thalmopathy exhibit characteristic phenotypes[J].Clin Exp Immu?nol,2007,148(1):64-71.

[4]孫豐源,潘葉,宋國祥,等.促甲狀腺激素受體在甲狀腺相關眼病球后組織中基因和蛋白表達[J].中華眼科雜志,2006,42（2）：155-158.

[5]孫豐源，宋國祥，田文芳,等.甲狀腺機能正常相關性免疫眼眶病496例臨床分析[J].中華眼科雜志,1998,34（4）:283-286.

[6]Jack Rootman編著，孫豐源主譯.眼眶疾病[M].第2版.天津：天津科技翻譯出版公司,2006：147-179.

[7]宋國祥.眼眶病學[M].第2版.北京：人民衛生出版社,2010：419-435.

[8]孫豐源，趙紅，魏楠，等.手術顯微鏡在眼眶手術中的應用[J].中華眼科雜志2006,42（1）：60-61.