脂聯素與慢性心力衰竭的相關性

焦 薇 綜述，孫躍民 審校

（天津醫科大學總醫院心血管內科，天津300052）

脂聯素（adiponectin，APN）是由脂肪細胞合成并分泌的一種血漿蛋白，在能量代謝、胰島素抵抗、炎癥反應及動脈粥樣硬化的形成等生理病理過程中發揮重要的調節作用。研究顯示，血漿脂聯素水平在糖尿病、動脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征患者明顯降低，在慢性心力衰竭患者明顯升高。

1 脂聯素概述

1.1 脂聯素的發現和結構 脂聯素也稱為ACRP30,AdipoQ，是一種脂肪組織起源的脂肪細胞因子。1955年Scherer等[1]首先從鼠的脂肪細胞中分離出脂聯素。目前研究表明，除脂肪細胞以外，肝細胞、巨噬細胞以及心肌細胞均可分泌脂聯素[2-3]。編碼人脂聯素的基因為apM1，位于染色體3q27，全長17 kb，由3個外顯子和2個內含子組成。該蛋白質由244個氨基酸組成(分子質量為28 kDa)，與膠原VIII、X和補體C1q以及TNF家族具有結構同源性。其分子結構包括N-端分泌信號肽、氨基端非螺旋功能區、膠原樣結構域以及C-端球形結構域(gAcrp)。它們通過膠原域二硫鍵形成多聚體的高級結構，在血漿中主要以低分子三聚體、六聚體和高分子復合體形式存在[4]。脂聯素在人血漿中含量豐富，濃度范圍在5～30 μg/mL，可被蛋白水解酶水解，其分解片斷（包括球形結構域）在人和鼠血漿中都能檢測到[5]。

1.2 脂聯素的受體及其分布 研究發現，脂聯素有AdipoRl和AdipoR2兩種受體，它們的結構高度相關，均為包含7個跨膜區域的完整膜蛋白。AdipoRl與球形功能結構有高度親和性，與全長脂聯素親和性低，AdipoR2與球形結構功能和全長脂聯素有中度親和性。骨骼肌以R1為主，肝臟以R2為主，心肌細胞也有脂聯素受體的表達[6]。Ding等[7]研究發現，在心肌中Rl含量約為骨骼肌的50%，R2含量同肝臟相當。脂聯素在脂肪組織分泌后通過其受體發揮生物學效應。

1.3 脂聯素的生物學作用 主要表現在以下幾個方面：（1）改善胰島素抵抗和對糖脂代謝的影響。脂聯素促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖的吸收，加強胰島素的糖原異生作用，抑制肝糖原生成，調節脂肪酸氧化和糖代謝；通過活化蛋白激酶以及抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等途徑，促進骨骼肌脂肪酸氧化，減少游離脂肪酸進入肝臟和血液循環，從而顯著降低血脂水平[8]。（2）抗炎、抗氧化作用。脂聯素通過激活環磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信號通路，抑制 TNF-α 介導的核因子-κB（NF-κB）的活化，來減輕內皮細胞的炎癥反應；并可通過cAMP/PKA途徑，抑制高糖狀態下的內皮細胞反應氧的產量，發揮血管內皮保護作用[9]。此外，脂聯素的抗炎癥效果還包括抑制白細胞聚集、減輕噬菌細胞的活性以及降低巨噬細胞TNF-α的分泌水平。（3）抗動脈粥樣硬化作用，脂聯素通過減少血管內膜下巨噬細胞清道夫受體的表達和脂質的積聚來抑制其向泡沫細胞轉變，并可抑制諸如成纖維細胞生長因子、表皮樣生長因子、血小板源性生長因子BB等致動脈粥樣硬化生長因子介導的人主動脈平滑肌細胞的增殖和向內膜下的遷移[10]。

2 脂聯素與慢性心力衰竭

慢性充血性心力衰竭（CHF）是神經激素炎癥性調節失常所致的進行性心室重塑的一組復雜綜合征。大部分研究認為，慢性心力衰竭患者血漿脂聯素水平明顯升高，其原因尚不明確，但大量研究已證實脂聯素與慢性心力衰竭密切相關，是慢性心力衰竭預后的一個獨立預測因子。

2.1 脂聯素和慢性心力衰竭的關系 George等[11]的研究顯示，CHF患者血漿脂聯素濃度顯著高于健康對照組，紐約心功能分級越高脂聯素水平越高。血漿脂聯素水平隨年齡增長而增加，與左室射血分數（LVEF）無相關性。脂聯素水平與NT-proBNP呈正相關，與C-反應蛋白（CRP）呈負相關。經過2年隨訪發現，脂聯素水平在高于75百分位數患者可作為總死亡率、心力衰竭住院率等終點事件的獨立預測因子。Laoutaris等[12]評價了脂聯素與心力衰竭患者心臟功能的關系，研究結果顯示，與健康對照組脂聯素水平相比，慢性心力衰竭患者的脂聯素水平和NT-proBNP均明顯升高，脂聯素水平與最大耗氧峰值及6 min步行距離呈負相關。為脂聯素作為心衰嚴重程度指標提供了證據支持。多項研究表明，人工合成心房利鈉肽（ANP）卡培立肽治療急性失代償性心力衰竭（ADHF）能夠增加血漿脂聯素水平[13-14]。Yama等[15]研究了卡培立肽對伴和不伴糖尿病的ADHF患者血漿脂聯素水平的影響，表明卡培立肽治療7 d后，血漿脂聯素和ANP水平顯著升高，BNP水平降低。治療前脂聯素水平在伴糖尿病的ADHF患者輕度減低，治療后脂聯素水平升高明顯高于不伴糖尿病的ADHF患者。這表明卡培立肽治療ADHF有效，尤其是對同時伴有糖尿病者。

2.2 脂聯素與左室收縮和舒張功能的關系Cavusoglu等[16]選取389名冠脈造影檢查患者，收集詳細的統計學、臨床、實驗室及造影資料。左室收縮功能通過左室造影評價，分為正常或輕度收縮功能不全（EF≥45%）組和中重度收縮功能不全（EF<45%）組。在校正已知的影響左室收縮功能的因素，行多變量線性相關分析后發現，脂聯素在整組人群與左室收縮功能獨立相關（P=0.0002）。另外，應用多變量對數回歸分析后發現，脂聯素可以作為中重度左室功能不全者的獨立預測因子（OR=1.54，95%CI=1.21~1.97，P=0.0005）。此外，在亞組分析中，基線脂聯素水平與心肌梗死組和非心肌梗死組均獨立相關（P=0.0401，P=0.0023）。在非心肌梗死亞組，基線脂聯素水平可以作為中重度左室收縮功能不全的獨立預測因子（OR=1.52，95%CI=1.15~2.02，P=0.0034）。由此得出結論，血漿基線脂聯素水平可以作為冠脈造影后人群左室收縮功能的獨立預測因子。Unno等[17]研究了以舒張功能不全為特點的肥厚性心肌病（HCM）患者左室舒張功能和脂聯素水平的關系。入選26名LVEF>60%的HCM患者，以左室壓力半降時間（T1/2）作為心室舒張的指標。根據基線T1/2分為兩組：A組T1/2<35 ms，B組T1/2≥35 ms。同時采集冠狀竇（CS）和主動脈根部（AO）和外周靜脈血測定血漿APN水平，B組明顯高于A組。在HCM患者外周靜脈脂聯素水平與基線T1/2呈正相關。計算所得主動脈-冠狀竇APN斜率在A組明顯高于B組。脂聯素斜率與基線T1/2和外周靜脈APN水平呈負相關。B組AdipoR1表達降低，AdipoR2表達無減低。基線T1/2與AdipoR1表達呈負相關。他們得出的結論是，脂聯素可以作為HCM患者舒張功能不全的指示因子。

2.3 脂聯素在心力衰竭發展中的作用 Shibata等[18]證明，脂聯素基因敲除小鼠（APN-KO）較野生型（WT）小鼠在心肌梗死后更易發展為惡化性左室擴大，心肌細胞肥大，收縮功能障礙。在APN-KO小鼠，減退的左室功能伴隨梗死區以遠部位心肌肥厚，細胞凋亡增加和間質纖維化，在梗死區邊緣存在毛細血管密度減低。利用重組APN可以減輕左室擴張，改善左室功能，這與梗死區毛細血管密度增高以及心肌肥大、細胞凋亡、間質纖維化減輕有關。多項動物實驗研究證明脂聯素抑制心肌肥厚的發展。主動脈縮窄術后，脂聯素基因敲除小鼠較野生型小鼠發展為更嚴重的向心性心肌肥厚，死亡率增高。相反，腺病毒介導的脂聯素表達可以阻止因負荷過重和腎上腺素能所誘導的心肌細胞肥大，特別是阻斷AMPK途徑導致心肌肥大的信號傳導，從而阻止心功能惡化[19-21]。另外，研究發現，壓力負荷下，APN-KO小鼠較WT小鼠更易發生心力衰竭。因此，我們推測脂聯素可以防止慢性病理性重塑。

3 展望

心力衰竭患者脂聯素水平升高的原因尚不清楚，有以下兩種可能：（1）脂聯素水平上調是心力衰竭應激狀態的一種代償，類似于BNP的分泌。其潛在的分子機制尚不清楚，然而，心力衰竭者BNP水平與脂聯素水平相關，有研究認為BNP通過cGMP-依賴旁路直接刺激人脂肪細胞釋放脂聯素[13]。（2）另一個可能原因是“脂聯素抵抗”。有學者認為，增高的APN水平可能反應其在受體水平的功能失調，導致APN分泌代償性增加。Unno等[17]的研究也證明，在HCM伴舒張功能不全者心肌組織中APN受體Adiop1表達減低。

多項動物實驗證明，脂聯素抑制動脈粥樣硬化和缺血損害，通過直接作用于心臟和血管抑制組織重塑，脂聯素缺乏加重病理狀態下的心室重塑，血管損害和炎癥反應。脂聯素的這些心血管保護性作用與其抗炎、抗凋亡、抗肥厚和抑制間質纖維化相關，因此，脂聯素有望成為一種新型治療分子。

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