肝移植術后丙肝復發的臨床分析

李姍霓 孫麗瑩 朱志軍 朱理瑋

肝移植后丙肝病毒（HCV）的復發是移植受者再移植及死亡的最普遍原因。HCV是肝移植受者重要的致病微生物，HCV感染與肝移植術后肝腎功能減退、急慢性排斥及移植受者生存率等密切相關已是共識。但影響丙型肝炎復發和進展的因素仍未明確。本研究對2006年4月—2009年11月于天津市第一中心醫院行同種異體肝移植術的44例丙肝患者的資料進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本 組44例中男37例，女7例，年齡39~76歲，平均（57.84±0.17）歲，隨訪時間為3~42個月，分別于術前和術后定期檢測HCV RNA水平，并進行肝穿活檢病理檢查，病理報告為丙肝病毒活動者通過基因測序進一步鑒別。肝移植后HCV再感染和HCV復燃均通過術前、術后HCV基因序列分析進行鑒定，手術前后基因型一致者視為HCV復發。

1.2 方法 術 后12例同時進行皮下注射135 μg或180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）抗病毒治療，每周1次，治療后4周及12周，病毒轉陰后24周以及停藥后24周檢測HCV RNA水平、肝功能及血常規。所有患者監測免疫抑制劑他克莫司（FK506）血藥濃度，21例患者術后1周內監測了HCV RNA的復制水平，分析年齡、合并巨細胞病毒感染等因素對肝移植術后丙肝復發的影響。

1.3 統計學處理 采 用SPSS 13.0統計軟件進行分析處理。符合正態分布的計量資料以x ±s表示，計數資料以例（%）表示，組間比較用卡方檢驗或確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HCV復發 術后44例中有31例（70.46%）病理檢查和基因測序證實HCV復發。其中術前HCV病毒復制陽性者25例，術后有20例（80.00%）復發；術前HCV病毒復制陰性者19例，術后復發11例，2組復發情況差異有統計學意義（P=0.023）。術前25例HCV復制陽性患者中病毒載量>104/mL者16例，術后15例復發，術前病毒復制低載量≤104/mL者9例，術后5例復發，2組復發情況比較，差異有統計學意義（P=0.019）。在術后1周內監測了HCV RNA的復制水平的21例患者中有13例在術后1周內復發（61.91%），有7例術后1個月內復發（33.33%），1例術后復發時間在1個月以后（4.76%）。<65歲者共33例，術后復發22例（66.67%），≥65歲者共11例，術后復發9例，2組復發情況比較，差異有統計學意義（P=0.023）。

2.2 派羅欣抗病毒治療結果 派羅欣治療后12例主要不良反應是血細胞減少，患者除肌肉酸痛、發燒等癥狀外，未見其他明顯藥物不良反應，耐受良好，其中10例經治療后HCV病毒復制轉陰，轉陰時間在用藥后2~48周，有2例用藥時間超過39周，但仍未轉陰。

2.3 巨細胞病毒感染 有1例術后2周時就出現了HCV復發，術后4個月時出現巨細胞病毒感染，本組患者未見巨細胞病毒感染對丙肝復發的影響。

2.4 免疫抑制劑的使用 早期FK506質量濃度維持較低組（<6 μg/L）丙肝復發率為 73.07%（19/26），其中術前病毒復制陽性19例，復發15例；術前病毒復制陰性7例，復發4例。早期FK506質量濃度維持較高組（>10 μg/L）8例，丙肝復發率為62.5%（5/8），其中術前病毒復制陽性7例，復發5例；術前病毒復制陰性者1例術后無復發。早期質量濃度在6~10 μg/L組丙肝復發率為70%（7/10）。肝移植術后早期FK質量濃度較高組與較低組丙肝的復發情況比較，差異無統計學意義（P=0.54）。

3 討論

肝移植受者的丙肝復發較普遍，會導致5~10年內20%~30%的患者進展為肝硬化[1]。因HCV病毒復發導致肝硬化的死亡增長率達23%，5年內移植物失功率較其他原發病患者高達30%[2]。但移植受者HCV病毒致病的影響因素仍然沒有證實。Saraf等[3]研究認為肝移植術后9 d是丙肝病毒復制高發期。Samuel等[4]在55例丙肝移植術后20 d以內的活體標本中檢測到37%HCV抗原，術后21 d~6個月檢出率達90%。天津市第一中心醫院移植中心患者術后1周丙肝復發率為61.91%,術后1個月復發情況為95.24%，與上述研究結果相近。Ciccorossi等[5]研究報道，術后早期高病毒載量和術后復發緊密相關，術后7 d病毒載量>2.5×105/mL，且與術后5年內丙肝進展和肝硬化程度相關；高HCV病毒血癥肝移植術后再感染率>90%，而低HCV再感染風險較低。有報道認為，肝移植后丙肝復發的主要影響因素是高病毒載量>106/mL[6]。本研究結果顯示，術前HCV病毒復制陽性較陰性者復發情況高，術前病毒復制高載量者復發情況比低載量高，與上述結論相近。

干擾素和利巴韋林治療肝移植術后HCV病毒感染的持續病毒應答率（SVR）在10%~30%，用派羅欣和利巴韋林治療SVR可以達到25%~45%[7]。本研究顯示，派羅欣抗病毒治療的陰轉率為10/12，因此，筆者認為采取抗病毒治療可以降低丙肝的復發率,減緩肝纖維化甚至肝硬化進程。Ciccorossi等[5]研究認為,年齡大于60歲與術后5年內丙肝的進展和肝硬化存在關聯。本研究結果顯示，65歲以上較65歲以下的復發情況高，證實了高齡受者術后復發風險較大。國外有報道認為合并巨細胞病毒感染時丙肝復發風險增高，但本組未見巨細胞病毒感染患者。Henry等[8]認為，加激素的免疫抑制方案以及使用激素沖擊會導致丙肝的復發和進展。而Wietz?ke-Braun等[9]研究認為術后非激素免疫抑制方案不會增加術后發生急性排斥反應的風險，也沒有發展成嚴重的慢性肝病，建議使用非激素方案。雖然較低的FK506劑量且無激素或小劑量激素會增加排斥反應發生的風險，但本組患者中沒有排斥反應的發生，而且僅2例未使用激素，因此關于免疫抑制劑的合理用量有待進一步擴大樣本進行研究。

綜上所述，筆者認為合理的干擾素抗病毒治療以降低HCV病毒復制水平，輔以維持合適的免疫抑制劑濃度可降低肝移植術后丙肝復發的風險，減緩肝纖維化進程，有效降低肝移植后丙型肝炎的復發率。

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