來氟米特的臨床應用*

張小波, 王 莘

(1.天津市南開醫院, 天津 300100； 2.天津市長征醫院，天津 300120)

來氟米特是一種新型免疫抑制劑，其通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性而影響嘧啶核苷酸的合成途徑,以及通過抑制酪氨酸激酶的活性而抑制T細胞激活時信號的傳導;其代謝產物可影響滑膜成纖維細胞的金屬蛋白酶的產生,且可能抑制肌體一氧化氮的合成，從而達到免疫調節的作用。SFDA于1999年批準來氟米特在中國上市,近幾年，隨著對藥理作用的深入研究,其臨床用途也逐漸增加,現就其藥動學及臨床應用做一綜述。

1 藥動學

來氟米特口服易吸收，生物利用度為80%,飲食對其血藥濃度影響較小，在體內被代謝為活性產物M而發揮主要的藥理作用。來氟米特在血漿中的濃度非常低,達峰時間在(0.558±0.506) d，生物半衰期為(8.79±0.77) d,多劑量給藥(20 mg/d,1次/d)連續30 d,M血藥濃度接近穩態。M主要分布于肝、腎和皮膚組織,腦組織中分布較少，和血漿蛋白結合率為99.3%。肝臟和胃腸壁具有代謝作用,肝細胞質和細胞的微粒體是藥物的代謝部位。活性代謝產物M在體內進一步代謝,從腎臟以及直接從膽汁排泄,從尿中排泄4%,從糞便中排泄48%。

2 臨床應用

2.1類風濕性關節炎(RA) 謝志安[1]報道選擇門診及住院治療的RA患者72例,均符合美國風濕病協會1987年RA分類標準,并處于疾病活動期。患者隨機分為治療組和對照組各36例。治療組給予LEF(美國欣凱公司生產)20 mg口服,1次/d,對照組給予甲氨蝶呤(MTX)15 mg口服,1次/周，療程均為3個月。治療開始后兩組同時服用塞來昔布200 mg,1次/d,4～6周后停用。治療后兩組患者主要癥狀及體征較治療前均有顯著改善,差異均有統計學意義(P<0.01和P<0.05)，關節疼痛度、壓痛指數等指標，治療組明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。劉葉玲[2]比較來氟米特和甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎患者的臨床療效和安全性,LEF組48例,給予來氟米特20 mg口服,1次/d；MTX組48例,給予甲氨蝶呤10 mg口服, 1次/周,4～6周后停用。結果顯示兩種藥物治療類風濕性關節炎的療效均在90%以上，同時大多數患者耐受性好,不良反應輕,兩組相比較,差異無統計學意義,表明來氟米特與甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎療效都比較好,副作用少,花費較低,是類風濕性關節炎的可取治療方案。

2.2強直性脊柱炎(AS) 杜正福[3]報道采用丹鹿通督片聯合來氟米特治療強直性脊柱炎(AS)患者168例,予來氟米特初始10 mg/d,3 d后改為20 mg/d口服,初期可常規予非甾體抗炎藥如雙氯芬酸鈉或尼美舒利等口服,治療組加丹鹿通督片, 2.4 g/次，2次/d,飯后口服,2個月為1個療程，連續觀察2個療程后,臨床有效率96.5%。AS是一種慢性進展性疾病，部分患者發展緩慢,而另一部分患者疾病活動性強,可迅速發展為脊柱強直、髖關節強直,導致殘廢和勞動力的喪失。故迅速控制病情,使疾病由活動期進入低活動期或非活動期是治療的關鍵,對此目前尚無特效藥物,中醫辨證論治,聯合來氟米特治療AS取得較好臨床療效,且毒副作用較輕。

2.3難治性皮肌炎 卓光生報道[4]3例重癥或難治性皮肌炎患者,其中1例給予潑尼松龍40 mg/d,靜脈滴注,硫唑嘌呤50 mg, 2次/d,用藥1個月后皮疹消退但肌力未有改善。查患者上、下肢近端肌力Ⅲ級,血沉30 mm/1 h,CPK 300 U/L,LDH 250 U/L,因治療效果不滿意,改用來氟米特,開始20 mg/d,3個月后減到10 mg/d,再服6個月后來氟米特與潑尼松10 mg/d交替隔日口服5個月,共用來氟米特14個月。患者癥狀和實驗室指標恢復正常，2個皮膚深潰瘍愈合,用藥前后肝功能檢查未發現異常。報道的3例患者開始均用糖皮質激素聯合其他免疫抑制劑治療,但療效不佳。來氟米特作為一種新型免疫抑制劑,與環孢素A相比,其不良反應較少,且價格大大低于環孢素A。

2.4天皰瘡 王萬卷報道[5]應用皮質激素治療天皰瘡,減量過程中容易出現病情反跳,導致病程延長,并出現明顯的皮質激素不良反應。若加用來氟米特可使皮質激素在治療過程中順利減量,且耐受性好。30例患者急性期給予中、高劑量潑尼松(每日劑量60～100 mg)或相應劑量的地塞米松治療后,臨床癥狀得以控制,但潑尼松每減為20～30 mg(或相應劑量的地塞米松)時就出現病情反跳,表現為較多新水皰出現，原有糜爛擴大。據此30例患者保持原有治療不變,同時加用來氟米特50 mg/d,3 d后改為20 mg/d。服用來氟米特6周后,如病情穩定或好轉,潑尼松開始減量，每2周減1次，每次減5 mg，8～12周后停用潑尼松，2周后來氟米特減為每日或隔日10 mg維持。臨床顯示30例患者在加用來氟米特后潑尼松均順利減量，無1例出現反跳現象；18例患者的皮損完全消退,其余患者僅有數個小的糜爛或厚痂。治療和隨訪期間未發現任何不良反應,無1例出現白細胞下降或肝酶升高。

2.5系統性紅斑狼瘡 田麗貞[6]報道，根據病情輕重和體重差異給來氟米特40～60 mg/d,共3～7 d,然后減量至20～40 mg/d,對曾用其他免疫抑制劑無效或復發者停用原來的免疫抑制劑而改用來氟米特治療,并將潑尼松逐漸減至維持量2.5～10 mg/d,初治患者根據病情常規使用潑尼松0.5～1.0 mg/kg·d-1加來氟米特治療,不加用其他免疫抑制劑。19例系統性紅斑狼瘡患者治療1個月時各項指標開始改善,血紅蛋白(Hb)開始上升,24 h尿蛋白開始下降，ANA和抗dsDNA抗體顯著下降,補體C4也明顯升高,6個月時24 h尿蛋白明顯下降,12個月時補體、C4均明顯升高,其余各指標的改善保持穩定,臨床SLEDAI評分較治療前有明顯改善。19例患者中有8例曾用過其他免疫抑制劑治療,其中曾用氯喹4例,甲氨蝶呤、環磷酰胺各2例,3例療效不佳,3例病情穩定后復發,2例因藥物副作用不能耐受,改用來氟米特治療后各項指標均有改善。張鳳山等[7]用來氟米特治療狼瘡87例,開始來氟米特劑量0.8～2 mg/kg·d-1共3～7 d,減量至0.4～0.8 mg/kg·d-1,結果表明,用藥1～2個月后開始起效,3個月后明顯有效,維持用藥12個月后各指標仍能保持改善和穩定,其中22例治療滿1年后重復腎活檢,轉型率為36.4%,由重轉輕，其余病例雖未發生轉型但病理表現均穩定好轉,無1例復發。研究結果表明, 來氟米特治療系統性紅斑狼瘡患者一般在用藥后1～2個月開始起效,3個月后明顯有效,且曾用其他免疫抑制劑治療無效或復發的病例改用來氟米特治療后仍有明顯效果,維持用藥到6、9、12個月時仍能保持實驗室指標的明顯改善和穩定。

2.6腎移植術后抗排斥反應 邱江[8]報道采用來氟米特聯合鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)和激素預防腎移植術后排斥反應的療效和安全性。臨床實驗結果表明,采用CNI和來氟米特聯合方案抗排斥反應的效果肯定,兩種藥物有協同效應。患者術后移植腎功能恢復良好,隨訪期腎功能穩定，排斥反應發生率低,與采用驍悉(嗎替麥考酚醌，MMF)比較血肌酐數據無統計學差異。從發生排斥的時間分析,對照組均在術后2周內發生,而試驗組有2例發生時間較晚(50和101 d),推測這可能與來氟米特的藥動學特點有關。來氟米特機制獨特,與CNI聯合應用能有效預防腎移植術后急性排斥,并具有抗病毒作用,在腎移植領域具有良好的應用前景。韓國鋒[12]報道,選取腎移植術后超過1個月且腎功能正常者,治療組用來氟米特替換霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療20例,移植時患者年齡16～47歲,平均(32.6±8.7)歲,其他免疫抑制劑與對照組相同。對照組同期腎移植患者41例,年齡17～57歲,使用霉酚酸酯+環孢素A/他克莫司+潑尼松為維持治療。方法為來氟米特起始劑量50 mg/d,應用3～5 d后給予20 mg/d維持，潑尼松維持劑量為10 mg/d;環孢素A或他克莫司劑量根據其血藥濃度進行調整。結果顯示用來氟米特、鈣調素抑制劑加潑尼松三聯治療和霉酚酸酯、鈣調素抑制劑加潑尼松三聯治療,腎移植受者5年的臨床結果無明顯差別。動物實驗已經證實來氟米特可以有效預防和治療腎移植術后急性排斥反應，對T淋巴細胞和B淋巴細胞均有抑制作用,可以拮抗細胞性和體液性急性排斥反應,具有多環節作用的特點,可以與多種免疫抑制劑聯合應用[9]。

2.7韋格納(wegener)肉芽腫 孫夫東[10]報道來氟米特治療11例韋格納肉芽腫病人,初始劑量20 mg/d,3個月后根據反應情況增加至30～40 mg/d,治療6個月后,所有病人病情均明顯緩解,病情進展指數(DEI評分)及血中抗中性粒細胞胞漿抗體滴度均明顯下降，未觀察到嚴重不良反應。

2.8膜增生性腎小球腎炎 劉天喜[11]報道來氟米特治療膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)的臨床效果、安全性和副作用，19例MsPGN患者,采取激素聯合來氟米特治療,用藥期間監測血尿常規、24 h尿蛋白定量、肝腎功能等，并記錄所有不良反應,6個月后行療效和安全性的評價,結果17例(89.47% )完全緩解,2例(10.53% )部分緩解,不良反應1例出現皮疹,1例發生輕度脫發,未見肝功能異常。結果顯示來氟米特聯合糖皮質激素治療MsPGN療效明顯、耐受性好,其在維持緩解期的長期療效及安全性有待更長期的觀察。

2.9難治性紫癜性腎炎 郜楓[12]治療過敏性紫癜性腎炎(HSPN)患者42例,病程6個月～9年，其中經常規糖皮質激素治療無效者28例,復發者12例,因激素不良反應中止治療者2例。治療方法為每個月前3 d采用甲基潑尼松龍(MP)靜脈滴注1.0 g/d,連續3個月,MP靜脈滴注3 d后繼以潑尼松口服,起始劑量30～40 mg/d,3個月后減至20～30 mg/d,6個月后減至10～20 mg/d,12個月后改為5～10 mg/d維持，與口服潑尼松同步,來氟米特首次口服劑量50 mg/d,共3 d,然后以30 mg/d維持整個療程，治療期間不用其他免疫抑制劑。應用來氟米特聯合MP沖擊治療12個月后，完全緩解者26例(61.9%)，部分緩解12例(28.6%),總有效率為90.5%。

3 不良反應

3.1白細胞下降 池迎迎[13]報道1例女性患者,55歲，因系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和支氣管擴張伴感染入院,經抗感染、注射甲基強的松龍40 mg, 1次/d、抗凝治療,后改為潑尼松片40 mg, 1次/d,并加服來氟米特片40 mg,1次/d,3 d后改為30 mg，1次/d,癥狀緩解后1個月,WBC下降至2.5×109/L(治療前WBC為11.8×109/L),即予停服來氟米特,WBC逐漸恢復正常。

3.2肺纖維化 石鵬報道[14]來氟米特引起肺纖維化1例,患者4月前胸部X檢查,未發現肺纖維化，且長期服用藥物為潑尼松及來氟米特, 潑尼松為治療肺纖維化藥物,不考慮其引起,故考慮肺纖維化由來氟米特引起。

3.3嚴重皮疹 宋慧[15]報道1例女性患者因類風濕關節炎,繼發性干燥綜合征,服來氟米特10 mg/d治療,2周后雙手和足散發皮疹,伴瘙癢、脫屑,繼續服藥1個月，皮疹發展至四肢及軀干,呈對稱性。體檢可見四肢、軀干及面部對稱性、圍堰樣、地圖樣皮疹，界清,有脫屑,大小不等,面部皮疹融合呈蝶狀，雙手、雙肘、膝伸屈受限。停用來氟米特,口服潑尼松10 mg/d。2周后皮疹漸退,瘙癢緩解,色素沉著變淡，無脫屑。

黃殿軍[16]報道患者女,40歲,患類風濕性關節炎7年，口服來氟米特最初3日服50 mg/次, 1次/d,之后服20 mg/次, 1次/d，連服30 d后,類風濕癥狀好轉，未見不良反應。從第31日開始每次服10 mg,至第35日患者感到顏面部及胸背部疼痛, 發熱,頭面、軀干相繼出現紅斑、腫脹，風團融合成片,色澤紅,稍隆起。囑其停服來氟米特，予賽庚啶4 mg, 3次/d口服,靜注癢苦樂民20 ml及維生素C 2 g,經3日治療后皮疹消失。2周后患者又自服來氟米特10 mg,12 h后皮膚復見大小不等紅斑、風團，立即停藥，予抗過敏治療后皮疹消失。患者服用來氟米特期間未使用其他藥物,亦排除食物過敏,故考慮為來氟米特遲發性過敏反應所致。

3.4繼發性間質性肺炎及藥物性肝炎 閻仁智[17]報道1例62歲診斷為繼發性間質性肺炎及藥物性肝炎女性患者，之前患者曾服來氟米特片10 mg,1次/d近8個月,服藥前無氣促及活動后呼吸困難,各項肝功能指標均正常。考慮系服用來氟米特所致,即停該藥,給予甲潑尼龍片4 mg,1次/d口服,多烯磷酯酰膽堿10 ml加入50% GS注射液250 ml中,1次/d，靜脈滴注，用藥近20 d,臨床癥狀逐漸消失。黃志文[18]報道1例老年女性患者，確診原發性腎病綜合征、輕度系膜增生性腎小球腎炎,服用來氟米特片(20 mg/d)50 d后出現咳嗽、氣促；胸部CT示大片磨玻璃樣改變；動脈血氣提示嚴重低氧血癥。開始考慮為“重癥肺部感染”,但經抗生素治療,病情無改善，而且患者無發熱、無膿性痰及白細胞升高等細菌感染臨床特征。查閱文獻，國外有來氟米特引起間質性肺炎的報道,考慮患者呼吸系統癥狀可能為來氟米特引起。通過以全身性糖皮質激素治療為主的綜合治療,病情逐漸穩定、好轉出院。回顧患者的臨床特征和治療經過,臨床診斷“ 藥物性急性間質性肺炎”成立。

3.5繼發性閉經 閔偉琪[19]報道1例女性患者,38歲,因類風濕性關節炎入院，開始給予依托度酸400 mg,口服, 1次/d, 來氟米特20 mg,1次/d,及甲氨蝶呤7.5 mg, 1次/周。5個月后第4次復診時患者關節腫痛明顯緩解。患者訴近2個月月經周期明顯延長,由原來的25d延長至35～40 d,月經量明顯減少。繼續服藥并嚴密隨訪，2個月后再次復查時訴已停經2個月,由于關節腫痛已完全緩解,治療7個月時停用來氟米特,繼續使用MTX, 2個月后月經恢復。

來氟米特作為一種新型的免疫抑制劑,在我國已得到了廣泛的應用，臨床醫務工作者不僅要利用其良好的治療效果為患者治病,同時也應關注其在治療中所引起的各種不良反應,做到合理應用。

1 謝志安.來氟米特治療類風濕性關節炎36例臨床觀察．臨床合理用藥,2010,3(6):41

2 劉葉玲.來氟米特與甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的開放對照研究.中國當代醫藥,2010,17(5):41

3 杜正福，趙紅霞.丹鹿通督片聯合來氟米特治療強直性脊柱炎168例療效觀察.中國醫藥指南,2009,70(24):43

4 卓光生,薛原,芮紅兵，等.聯合應用腎上腺皮質激素和來氟米特治療難治性皮肌炎3例.中國藥物與臨床,2004,4(6):466

5 王萬卷,王穎娟,陳麗，等.來氟米特治療皮質激素減量困難的尋常型天皰瘡臨床研究.陜西醫學雜志,2006,35(6):661

6 田麗貞.來氟米特治療系統性紅斑狼瘡19例臨床觀察.浙江臨床醫學,2005,7(9):957

7 張鳳山,聶英坤,孫鈾，等.來氟米特治療狼瘡腎炎療效分析.中華風濕病學雜志,2004,2(5):73

8 邱江,陳立中,陳國棟，等.來氟米特對于腎移植術后抗排斥反應的前瞻性研究．中山大學學報(醫學科學版),2009,30(5):556

9 韓國鋒,張金元,孫晶，等.來氟米特替代霉酚酸酯或硫唑嘌呤在腎移植中的應用.中華器官移植雜志,2006,21(4)：218

10 孫夫東,金春平,許桂月.新型免疫調節劑來氟米特的臨床應用.西北藥學雜志,2005,20(6):285

11 劉天喜,李宇.來氟米特聯合糖皮質激素治療系膜增生性腎小球腎炎的臨床研究.臨床腎臟病雜志,2008,8(5):208

12 郜楓. 來氟米特聯合激素治療難治性紫癜性腎炎的臨床觀察.臨床腎臟病雜志,2009,9(10):288

13 池迎迎.來氟米特致不良反應3例.海峽藥學,2005,17(5):185

14 石鵬,付宇,林為民.來氟米特引起肺纖維化1例.第四軍醫大學學報,2008,29(13):1209

15 宋慧,習昕,伍滬生.來氟米特的不良反應.中原醫刊,2006,33(23):52

16 黃殿軍.來氟米特致藥疹1例. 臨床醫學學刊，2009,18(2):108

17 閻仁智,肖玉芹.來氟米特致間質性肝炎及藥物性肝炎1例. 工企醫刊,2009,22(6):42

18 黃志文,李琦,吳學玲,等. 來氟米特致急性間質性肺炎一例.中國呼吸與危重監護雜志,2009,8(1):83

19 閃偉琪.來氟米特致繼發性閉經1例.藥物流行病學雜志,2004,13(5)：277