藥源性肝損害*

閻小青

(天津市天津醫院，天津 300211)

藥源性肝損害( drug induced liver injury，DILI) 是指在藥物治療過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害，或肝臟對藥物及其代謝產物的過敏反應所致疾病。即某些藥物經口服、肌肉注射、皮內或皮下注射、靜脈注射、導管介入或外用等途徑進入人體，對肝臟產生損害，出現類似急性或慢性肝炎、肝硬化等一系列臨床癥狀和體征[1]，是由藥物直接或間接引起的肝損害。近年來隨著藥物品種的增加，藥源性肝病的發生率也隨之增加。藥源性肝病的臨床和病理表現變化較多，易被忽視和誤診。本文就藥源性肝病的一般情況、發病因素、預防及治療問題予以綜述，以期促進臨床醫生合理、規范用藥，盡可能地減少藥源性肝病的發生。

1 藥源性肝病的發病因素

1.1患者因素

1.1.1遺傳因素 遺傳因素被認為是藥源性肝病潛在的重要決定因素。由于肌體遺傳學上的變異，使人肝臟的細胞色素P450復合物同工酶系的功能呈多態性分布，即不同個體藥物代謝存在差異，當該酶系存在缺陷時，許多藥物如β-受體阻滯劑、三環類抗抑郁藥及鈣離子拮抗劑等作用增強或時間延長，易發生不良反應。遺傳性特異質體質或遺傳因子的變異均可使某些人對一些藥物的敏感性增加[2]。如異煙肼的慢乙酰化代謝者更易引起肝臟損害，大部分研究者認為，個體中NAT2 活性的缺如, 是異煙肼導致DILI的危險因素, 這種個體稱之為慢乙酰化個體[3]。

1.1.2性別及年齡因素 藥物性肝損害較多見于女性[2,4]。可能由于男性肝微粒體內的藥酶活性略高于女性[5]。老年人由于肝功能降低導致藥物代謝清除率下降，藥物血漿半衰期延長，再加上老年人用藥品種多，用藥時間長，從理論上講較青年人更易發生藥源性肝病；兒童，特別是嬰幼兒由于正處于生長發育階段，其細胞色素P450酶系尚不健全，也較成年人易發生藥源性肝病，如嬰幼兒應用磺胺類藥物和維生素K可引起的黃疸，抗癲癇藥丙戊酸具有肝臟毒性，引起兒童肝損害的發生率較高 (1/800)，并有較高的病死率[6]。

1.1.3疾病因素 嚴重的生理和病理狀況均可增加藥源性肝病的發生率。如妊娠、營養不良、腎病和糖尿病等。

1.2藥物因素 藥物或其代謝產物可直接損害肝臟, 藥物損害肝臟程度與劑量有關。藥物在肝臟代謝成無毒的最終代謝物之前要先轉化成毒性中間產物, 當藥物攝入過量或者肝臟代謝功能發生異常時， 形成大量的毒性中間產物易造成肝臟損傷。大量文獻報道，造成藥物性肝損害的藥物以中藥類占的比例最大[7，8]，其次是抗菌藥物，除上文所提到的異煙肼外，目前臨床常用的抗菌藥物如左氧氟沙星[9]、氨曲南[10]及磷霉素[11]等均有導致DILI的報道。這與中藥和抗菌藥濫用有非常大的關系。

1.3其他因素 藥源性肝損害還與藥物使用不當、藥物相互作用有關。如用量過大、療程過長、滴注速度過快、用藥途徑和配伍不當等都可造成肝損害；當本身具有肝臟毒性的藥物與肝藥酶誘導劑合用時會加重其對肝臟的毒害。

2 藥源性肝病的種類[12]

2.1急性活動性肝炎 肝細胞損傷型(急性肝炎、脂肪肝型)、急性肝內膽汁淤積型和混合型。

2.2慢性藥物性肝病 慢性活動性肝炎和肝硬化。

3 藥源性肝病的癥狀和體征

可見發熱、右上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、深褐色尿、白色大便、皮疹、黃疸和瘙癢等癥狀和體征。體檢可見，肝臟輕度腫大并有壓痛，淋巴結和脾腫大及關節炎等。血清學檢查可見肝酶升高。在臨床藥物引起的肝病中，占主導地位的是黃疸型肝炎和淤膽型肝炎，前者有大約10%的病死率。嚴重病例中有出血傾向、肝性腦病，此為急性肝壞死的征兆[13]。淤膽型肝炎一般不威脅生命，臨床表現為黃疸血清堿性磷酸酶明顯升高和皮膚瘙癢等，恢復較慢，多為數月。藥源性肝病的潛伏期不一，短則1個月之內，長則為用藥后0.5～2年。

4 藥源性肝病的預防

合理用藥是預防藥源性肝病最主要的方法，嚴格掌握用藥的指征及正確的方法，在藥物治療期間注意監測各種毒副反應，一旦出現藥物不良反應，應采取果斷措施，如停藥或換藥。深入開展藥物的毒理學研究，改變中藥無毒的認識偏見，對高危患者進行預防性治療。

5 藥源性肝損壞的治療

迄今為止對藥源性肝損害尚缺乏特異的治療方法，主要以預防為主，定期檢測，早期診斷，早期治療。

5.1停用肝損害藥物 加強支持療法，維持內環境的穩定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生。同時可通過洗胃、導瀉、活性炭吸附及滲透性利尿、血液透析等手段促進肝毒性藥物的清除。

5.2保肝藥物治療 可采用一般保肝藥物治療，如維生素類藥物、降酶藥及對癥治療等，肝功能可迅速好轉。

5.3促進黃疸的消退 可選用熊去氧膽酸、門冬氨酸鉀鎂及甘草酸類藥物促進黃疸的消退。

5.4促進肝細胞再生并保護肝細胞 靜滴促肝細胞生長素或多烯磷干脂膽堿，也可酌情輸注新鮮凍干血漿及前列腺素E保護肝細胞。

5.5腎上腺皮質激素及特殊解毒劑治療[14]關于腎上腺皮質激素在藥源性肝損害中的治療作用，目前尚有爭論。有研究者根據臨床實踐認為，激素不僅不能縮短藥源性肝損害的病程和提高存活率，反可引起許多不良反應，故不推薦應用。但對少數特殊類型的藥源性肝損害，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，激素類藥物卻具有一定的療效。

5.6肝移植 藥源性肝損害出現黃疸并發生急性肝衰竭時，對上述常規治療難以奏效的，可進行肝臟移植術。

5.7飲食治療 宜食用可口、清淡、易消化的食物，以流質溫食為宜。

總之，盡管有些藥源性肝病無法預測，有些是單方面因素引起，有些是綜合性的因素引起，但大多數是由于人們缺乏用藥知識及不合理用藥引起的。要避免這類疾病的發生，應首先從醫務人員著手，以當代藥學與疾病的系統知識和理論為基礎，提高對藥源性肝損害疾病危害性的認識，加強對藥品知識的學習，提高臨床合理用藥水平，保護患者的用藥安全。加強對患者的用藥指導，提高患者對用藥及治療方案依從性的正確認識與理解，最大限度地減少患者自行調整藥物劑量或改變治療方案而導致的藥物不良反應或藥源性疾病。

1 葉維法.臨床肝膽病學.天津：天津科學技術出版社，1994：718-729

2 厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略.中華肝臟病雜志，2004，12(7)：445

3 孫麗娜，張欣欣.藥物性肝損傷相關遺傳因素的研究進展. 肝臟，2011，16(1)：68

4 歐陽錦盛，謝軍，黃文峰，等.藥物性肝炎175例臨床分析.贛南醫學院學報，2010，30(4)：560

5 楊惠,王修齊,白陽秋.藥物性肝損傷115例臨床分析.醫藥論壇雜志，2010，31(8)：70

6 沈云芳，陳士葆.藥源性肝病.世界臨床藥物，2003，24(9)：563

7 馬琳，劉波.85例老年藥物性肝炎患者臨床分析. 實用肝臟病雜志，2011，14(1)45

8 王林，張人鳳，金鴻，等.藥物性肝損害90 例臨床分析.臨床薈萃，2011，26(2)：162

9 韓海嘯，李軍祥，江義墩，等.左氧氟沙星致嚴重肝損害. 藥物不良反應雜志，2009，11(1)：49

10 沈巧芬，陳芳.氨曲南致嚴重肝損1例.抗感染藥學，2008,5(2)：125

11 繆曉麗，王麗媛，張桂榮，等.3例磷霉素鈉肝損傷分析.中國實驗診斷學，2007，11(8)：1128

12 何健，劉利艷.藥源性肝炎臨床研究進展.醫學信息，2011(1)：350

13 汪云，朱麗影.藥源性肝炎34例臨床特點及相關因素分析.中華實驗和臨床感染病雜志，2008，2(4)：32

14 付彪，雷烈云，郭憲清.藥源性肝損害的治療.中國現代藥物應用，2010，4(8)：129