阿爾茨海默病的中藥治療研究進展*

劉寶峰

(天津市第四中心醫院，天津 300140)

阿爾茨海默病(AD)又稱早老性癡呆，是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發性中樞神經系統退行性疾病,主要發生于老年前期和老年期。AD的典型病理改變為廣泛的神經元丟失,導致腦組織萎縮,新皮層和海馬的神經元中神經纖維纏結(neurofibroutackles,NFT),腦內有大量的β-淀粉樣蛋白(β-amyloidpeptide,Aβ)的沉積形成老年斑(seniorpatch,SP)[1]。目前,國內外尚無根本治療AD的藥物,西藥靶點單一,效果欠佳,且長期應用易形成耐藥,不良反應明顯；而傳統中藥具有多靶點、多環節、多方式的作用機制,在治療中起到越來越重要的作用。

1 改善膽堿能神經功能的藥物

AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀,作為AD特征之一的神經元凋亡也主要發生在膽堿能神經元,從而導致患者記憶力減退,定向力喪失,行為個性改變。目前AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經功能,乙酰膽堿酯酶(AchE)可加速乙酰膽堿(Ach)的水解,膽堿乙酰基轉移酶(ChAT)是催化合成的限速酶,而膽堿能神經元缺失后Ach的減少,是導致學習記憶功能下降的直接病理基礎。因此,人們試圖通過抑制AchE活性和提高ChAT活性來增加中樞神經系統Ach的含量，以改善AD患者的臨床癥狀。其中的研究重點是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)[2]。銀杏內酯是銀杏葉提取物的主要成分之一,是一組具有較強生物活性的萜類化合物。實驗室研究證明銀杏內酯可以顯著改善模型大鼠的學習記憶能力,抑制神經原纖維纏結的形成,提高ChAT的活性[3]。另有報道，遠志亦能改善模型大鼠的學習記憶功能,其作用機制與有效降低AchE活性有關[4]。

2 干擾Aβ形成和沉積

在AD的細胞和動物模型中,Aβ是基本病變老年斑的主要成分,干擾Aβ合成和沉積的藥物是具有抗AD潛力。這類藥物的研究大多滯留于動物實驗或者臨床試驗階段。雷德亮等[5]通過雷公藤甲素抑制APP/PS1雙轉基因AD模型小鼠海馬內Aβ沉積和老年斑形成的實驗證實，與對照組比較，雷公藤甲素組Aβ沉積總面積減少35%(P<0.01)；老年斑形成的總面積減少32%(P<0.01)，可見雷公藤甲素可抑制Aβ的產生和SP形成,或可用于AD的治療。江勵華[6]探討華佗健聰湯防治Aβ所致老年癡呆的作用，將22月齡大鼠分成正常組、假損傷組、模型組、中藥預防組、中藥治療組和陽性藥物對照組,中藥預防組和中藥治療組分別于造模前和造膜后給予華佗健聰湯,陽性對照組造模后給予石杉堿甲片。用凝聚態Aβ1-42定向注射各組大鼠右側海馬CA1區制備出動物模型,用ELSA法檢測各組海馬Caspase-3活性及Aβ含量。結果顯示中藥預防組、中藥治療組與模型組相比，Aβ含量明顯增高,而Caspase-3活性明顯降低,尤其是中藥預防組,數值優于正常組和陽性藥物對照組。本方對AD的防治作用機理與顯著的抗凋亡作用密切相關。

3 抑制細胞凋亡的藥物

神經元脫失是AD的另一重要病理學特征,細胞凋亡在AD的發病機制中起重要作用。研究表明，AD與其他一些神經系統退行性疾病是由于中樞神經發生了病理性的細胞凋亡而引起的。高麗萍等[7]根據補腎添精、豁痰去瘀、益氣養血、平肝清腦治則,研究了自擬益智方對鋁致癡呆大鼠模型學習記憶能力和海馬神經細胞凋亡的影響,結果表明益智方干預后,中劑量和高劑量中藥組大鼠的學習記憶能力明顯好轉，各種異常的神經精神癥狀明顯減輕或消失。同時，高劑量中藥組大鼠逃避啟動和逃避速度比正常組大鼠還快。各組大鼠腦海馬神經細胞凋亡結果顯示，中劑量與高劑量中藥組大鼠海馬神經細胞中染色陽性的凋亡細胞明顯減少，細胞凋亡率明顯下降，表明益智方對鋁引起的大鼠學習記憶能力減退具有改善作用，其機制可能與益智方可明顯減輕大鼠海馬神經細胞凋亡對鋁神經毒性具有保護作用有關。劉平等[8]觀察銀杏葉提取物(EBG)對AD模型大鼠的學習記憶能力及腦內海馬神經元c-Re1、Bc1-2表達的影響，Bc1-2家族蛋白在調控神經細胞凋亡和生存中發揮重要作用，結果顯示了EBG對AD模型大鼠的海馬損傷有一定的改善作用,EBG能使大鼠神經元胞漿中c-Re1的表達增多，減少海馬神經元的丟失。EBG能改善模型大鼠的學習記憶能力,對海馬組織有一定的保護作用,其機制可能是通過增加c-Re1和Bc1-2的表達而抑制海馬神經元的凋亡。

4 抗氧化和自由基清除藥

自由基生成過多是引起退行性變和細胞死亡的關鍵因素,胞內鈣超載是各型細胞凋亡或壞死的最后共同通路。

4.1直接抗氧化劑 制何首烏多糖具有抗氧化作用,在抗老年癡呆作用中占重要地位。實驗結果證實,制何首烏多糖能明顯改善AD模型小鼠學習記憶能力,制何首烏多糖對腦組織脂褐質含量、模型小鼠腦組織超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活力的影響等實驗數據則表明，制何首烏多糖提高腦組織抗氧化能力可能是其抗老年癡呆作用機理之一[9]。

4.2間接抗氧化劑 包括鈣拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、離子螯合劑和環氧化酶抑制劑等。馬玉奎等[10]采用谷氨酸致阿爾茨海默病模型小鼠為實驗對象,以其學習記憶能力、腦內單胺類遞質含量、背海馬和齒狀回內β淀粉樣蛋白前體(β-APP)陽性神經元的數量為指標，考查蒺藜皂苷抗AD的作用。結果：蒺藜皂苷能明顯對抗阿爾茨海默病模型小鼠學習記憶能力的下降,增加腦內單胺類遞質的含量,抑制背海馬和齒狀回內β-APP陽性神經元的生成。可見蒺藜皂苷對谷氨酸所致的AD有明顯的改善作用。蘇明華等[11]研究川芎嗪抑制神經元鈣超載治療AD的機制,實驗證實,川芎嗪不僅能抑制神經細胞膜L型鈣通道,并且能減少細胞內鈣庫釋放,兩條作用途徑均使細胞內鈣離子降低,抑制鈣超載,這可能是川芎嗪治療AD的神經保護機制之一。

4.3自由基清除劑 研究發現[12],自由基參與了老年斑、神經纖維纏結和神經元死亡等特征性的病理損害，通過增加自由基的代謝或提高細胞的生化修復來減少這種損害。白藜蘆醇(Res) 又稱芪三酚, 是一種新型的植物雌激素類抗衰老藥物,體內、外研究證實,Res具有較強的清除氧自由基和保護細胞作用[13]。林茂等[14]在Res對AD小鼠記憶和抗氧化能力影響的研究實驗中發現，Res治療組小鼠學習和記憶能力升高,血清和腦組織谷胱甙肽過氧化物酶(GSH-PX)、SOD活力升高,脂質過氧化的代謝產物丙二醛(MDA)含量減少,與AD模型組比較有顯著性差異(P均<0.01)，Res對AD小鼠認知功能具有一定保護作用,并能改善AD小鼠的抗氧化能力。冀俊虎等[15]探討紅景天對AD模型大鼠的干預效果和作用機理。用紅景天以灌胃方式對實驗大鼠進行干預,并以喜得鎮對照觀察其干預效果。結果模型組大鼠記憶功能明顯減退,神經細胞破壞明顯,海馬和皮質出現β-淀粉樣蛋白沉積及老年斑。中藥組和西藥組大鼠在水迷宮測試中,逃避潛伏期明顯縮短,原平臺象限比和跨平臺次數明顯增加,與模型組比較差異有統計學意義(P<0.05)；模型組抗超氧陰離子和總抗氧化能力活性較其他組明顯降低(P<0.05)。研究顯示紅景天可以有效改善AD大鼠空間學習記憶能力損害,同時在清除自由基和抗氧化損傷方面有顯著功效,具有神經保護作用。

5 改善腦血液循環和腦細胞代謝的藥物

研究表明,AD患者存在糖類、脂質、蛋白質和核酸等的代謝障礙,同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此,腦循環改善藥和腦代謝激活藥對AD患者的癥狀可有明顯改善。廖寶霞等[16]探討藏藥七十味珍珠丸對AD的作用機制。實驗結果表明，AD患者經治療后,與對照組比較,簡易精神狀態量表總分、認知分量表和日常生活活動量表均有明顯改善(P<0.01，P<0.05),治療組SOD升高(P<0.05),MDA水平顯著降低(P<0.01)。七十味珍珠丸具有明顯改善患者認知功能,提高SOD血漿含量,降低MDA水平,改善腦功能的作用。

總之,通過中醫藥作用多途徑、多方式、多靶點的優勢尋找治療AD的藥物前景光明,但是尚存在很多亟待解決的問題。中藥品種繁多,成分復雜,藥效各異,要為國際所認可就必須利用現代科學技術,改變傳統技術工藝方法,研制成分明確、藥理藥效清楚、療效穩定、有效成分含量可控的中成藥,是今后努力的方向。

1 黃克維.神經病理學.第2版.北京:人民衛生出版社,1989：183-185

2 陳萍,杜浩宇,宋愿智,等.阿爾茨海默病的藥物治療進展.醫學導報,2005,11(24):1033

3 于堅武.銀杏內酯預處理對擬大鼠海馬1區神經元和的影響.中國現代藥物應用,2008,2(5):1

4 穆俊霞,李新毅.中藥遠志對阿爾茨海默病大鼠模型學習記憶和膽堿酯酶活性的影響.世界中西醫結合雜志,2007,2(1):18

5 雷德亮,李明波,熊鯤,等.雷公藤甲素抑制APP/PS1雙轉基因AD模型小鼠海馬內Aβ沉積和老年斑形成.解剖學報,2009,40(3):269

6 江勵華,段金廒,王明艷.華佗健聰湯對Aβ所致老年癡呆大鼠海馬Caspase-3活性及NGF含量的影響.中華中醫藥學刊,2009,27(9):1995

7 高麗萍,程書珍,李貞.益智方對鋁致癡呆模型大鼠海馬神經細胞凋亡的影響.廣東醫學,2009,30(10):1468

8 劉平,王小林,王淳,等.銀杏葉提取物對阿爾茨海默病大鼠學習記憶能力及海馬神經元凋亡的影響.四川醫學,2009,30 (12):11862

9 梁永樞,馬麟.制何首烏多糖對老年性癡呆模型小鼠的影響.內蒙古醫學雜志,2007,39(1):15

10 馬玉奎,渠廣民.蒺藜皂苷對谷氨酸致阿爾茨海默病模型小鼠的作用.中國新藥雜志,2009,18 (6):538

11 蘇明華,祝偉,周亞光.川芎嗪抑制神經元鈣超載治療阿爾茨海默病的機制初探. 臨床急診雜志,2009,10(6):332

12 Yan S D,Chen X,Fu I,etal.RAGE and amyloid peptid neurotoxicity in Alzheimer’s disease.Nature,1996,382:685

13 Conte A,Pellegrini S,Tagliazucchi D.Synergistic protection of PC12 cells from beta-amyloidt oxicity by resveratrol and catechin.Brain Res Bull,2003,62(1):29

14 林茂,萬章,王春梅.白藜蘆醇對阿爾茨海默病小鼠記憶和抗氧化能力的影響.現代中西醫結合雜志, 2009,18(5):484

15 冀俊虎,董聯玲，曹娟，等.紅景天對阿爾茨海默病大鼠行為學和腦組織抗氧化能力的影響.中國中醫藥信息雜志,2009,16(2):38

16 廖寶霞,朱愛琴,郗愛旗,等.藏藥七十味珍珠丸對阿爾茨海默病患者認知功能及氧化應激的影響.中國老年學雜志,2009,10(29):2437