腦膠質瘤的藥物治療*

陳博年,吳劍涓

(天津市環湖醫院,天津 300060)

腦膠質瘤是發生于神經外胚層的腫瘤，故亦稱神經外胚層腫瘤或神經上皮腫瘤，發病率約為12/10萬，占顱內腫瘤的41%～44.6%[1]，男性發病率高于女性，發病年齡高峰分別為30～40歲和10～20歲，大多數呈膨脹性和浸潤性生長，手術不易切除，不同部位病理特征不同，其惡性程度也不同，預后相對較差。目前，膠質瘤的治療仍是世界公認的難題，單純手術和放療不能阻止腫瘤復發和向周圍腦組織發生侵襲性轉移。目前藥物治療已與手術、放射治療共同構成了膠質瘤綜合治療體系。2009NCCN指南建議除了毛細胞型星形細胞瘤和初治的室管膜瘤外，膠質瘤患者均應考慮行化學藥物治療。本文主要就膠質瘤的藥物治療做一綜述。

1 藥物治療

1.1化學治療 化學藥物對于腫瘤的療效取決于以下三個因素：①藥物必須具有有效的選擇性和強大的細胞毒性；②要有足夠濃度的藥物轉運到腫瘤；③能克服和防止細胞的內在性和獲得性耐藥機制。

常用的膠質瘤化學治療藥物多選擇非極性、低分子量的脂溶性制劑，有烷(烴) 化劑(亞硝基脲類、丙卡巴肼、鉑類、替莫唑胺等)、新陳代謝類藥物(甲氨蝶呤、6-硫鳥嘌呤、巰嘌呤等)、拓撲酶抑制劑(依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康等和植物類藥物(長春新堿、長春花堿等)等。最常用的聯合化療方案為PCV方案(丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新堿聯合)。其中，近年來發展起來的新藥替莫唑胺已經被引起廣泛的關注。

替莫唑胺(temozolomide, TMZ) 是新一代烷化劑類化療藥，段寶奇等[2]對63例惡性膠質瘤患者分3組進行觀察，其中19例接受手術加TMZ化療的綜合性治療；21例接受手術加外放療的綜合性治療；23例接受手術加外放療加TMZ化療的綜合性治療。觀察各組生存率、無進展生存時間、總生存時間和TMZ藥物安全性。結果手術加外放療組24周生存18例，48周生存14例，72周生存5例，年生存率為62%；手術加TMZ組24周生存17例，48周生存9例，72周生存2例，年生存率為47.37%，其中15例完成化療；手術加外放療加TMZ組24周生存22例，48周生存18例，72周生存10例，年生存率為76.19%；其中19例完成化療。手術加外放療加TMZ組年生存率明顯高于其他組。認為對于惡性腦膠質瘤，TMZ聯合手術加外放療的綜合治療較手術后單獨外放療和化療有更好療效，且有良好的耐受性和低毒性反應，可延長患者的生命，提高生活質量。

尚書恒等[3]對36例復發腦膠質瘤患者采用口服TMZ，起始劑量150 mg/m2·d-1，連服5 d，28 d為1個周期的方法進行治療。結果中位隨訪時間12個月，部分緩解2例，穩定26例，進展8例；6個月無進展生存率50%，1年生存率19.4%，中位生存期11.5個月。因此認為TMZ治療復發性惡性腦膠質瘤可部分延長患者的生存期。

TMZ經口服后吸收快速而完全，生物利用度近100%。TMZ在生理pH值條件下，可迅速轉化為活性物質甲基三氮烯咪唑酰胺5 - (3 - methyl - 1 - triazenyl) imidazole - 4 - carboxamide(MTIC)，導致腫瘤細胞DNA烷基化，從而發揮其細胞毒作用。由于TMZ分子小，具有很好的親脂性，所以能很好地通過血腦屏障，使中樞神經系統濃度達到血漿濃度的30%～40%，從而使其在中樞神經系統腫瘤治療中有很好的應用前景，被認為是最有前途的化療新藥之一。

一項研究在手術、放化療( PCV方案及替莫唑胺) 后復發的少突膠質瘤患者中采用卡鉑聯合替尼泊苷的方案[4]23例患者中，2例達到PR(8.6%, 95%CI 1.8%～28.6%)，12例達到SD(52.17%, 95 %CI 30%～73%)；中位疾病進展時間為19周(95% CI 11.4%～35.0%), 34.8%(95% CI 20.0%～61.0%)的患者達到了6個月的無進展生存；1年生存率為51%(95% CI 33.5%～79.7%)；毒性反應較少，主要為血液學毒性，發生了4 級中性粒細胞減少及4 級血小板減少的患者分別有2 例(8.6%) 和3 例(13%)。NCCN指南將以鉑類為基礎的方案(順鉑或卡鉑)作為治療復發性高級別膠質瘤的二線或三線方案。

1.2超選介入化療 超選頸內動脈介入化療是應用微導管技術，在眼動脈遠心端，持續灌注有效化療藥物。這種方法在一定程度上減少藥物在非腫瘤區聚集，克服了系統化療藥物劑量較大、腫瘤局部藥物濃度低、毒副反應較重的不足。于耀宇等[5]應用超選介入化療治療腦膠質瘤38例，平均隨訪23年，顯效12例，腫瘤完全消失；有效18例，腫瘤部分消失(減小50%以上)，微變化(減小25%)及無變化6例；惡化2例，總有效率為78%。超選介入化療組與系統化療組比較預后差別顯著(P<0.01)。但由于動脈內選擇化療藥物濃度較高，而靶血管的選擇不可能只達到理想的純腫瘤區灌注，因而藥物對血管支配的正常腦組織損害較為嚴重。此外，方法復雜、費用高也是超選介入化療的不足之處。

1.3免疫治療 免疫治療已經成為繼手術治療、放療及化療之后的第4種腫瘤治療模式。免疫治療是通過調整和提高肌體免疫系統功能，清除殘留的腫瘤細胞，達到真正治愈的目的。常用的非特異性免疫療法如卡介苗接種、轉移因子、干擾素、LAK、白介素等，但向腦膠質瘤患者輸注淋巴因子活化的殺傷細胞(LAK)并未證明有臨床效果，細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)及自然殺傷細胞(NK)能否達到理想的效果尚不肯定。

目前，以樹突狀細胞(DCs)為基礎的細胞疫苗研究較多，DCs是體內最強大的抗原提呈細胞(APCs)，其抗原提呈能力是其他提呈細胞的數百倍，能有效刺激靜息的T細胞誘發初次免疫應答，其在T細胞對腫瘤抗原的識別過程中起著重要的作用。王煜等[6]的研究表明了這一治療方法的發展前景。

1.4靶向治療 分子靶向治療是近年來腫瘤治療的熱點，與傳統的細胞毒化療不同，分子靶向藥物治療是針對腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉移等一系列生物學行為的分子靶點，特異性地攻擊腫瘤細胞而對正常細胞無損害。分子靶向藥物聯合細胞毒化療治療膠質瘤的臨床研究已在歐美展開。趙元元等[7]研究核糖核酸干擾(RNAi)治療膠質瘤的結果表明：RNAi所針對的靶點主要集中在抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡、影響腫瘤細胞血管生成、降低膠質瘤細胞遷移和侵襲能力，以及提高肌體的免疫機制等方面。

血小板衍化生長因子(PDGF)是另外一個很有發展前景的分子靶向治療靶點。伊馬替尼為血小板衍化生長因子受體(PDGFR)的強抑制物，也可強烈抑制酪氨酸激酶的活性。通過阻斷酪氨酸激酶受體的三磷酸腺苷(ATP)結合位點，抑制酶活性和干擾由受體介導的細胞信號轉導。伊馬替尼聯合羥基脲治療復發的WHOⅢ級膠質瘤的研究[8]取得了較好的療效。納入的39名患者，6個月和12個月的PFS(無進展生存期)分別為24%和14%。中位PFS為10.9周，中位生存時間為33.3周。對于首次評估中至少獲得穩定狀態的患者，6個月及12個月的PFS分別為53%和29%。

抗血管生成靶向藥物并不直接殺死腫瘤細胞，其主要作用是阻止腫瘤的進一步發展和擴散。抗血管生成靶向藥物與傳統化療或放射治療等聯合應用，作為腫瘤綜合治療的一個重要組成部分將是其發展的方向。目前，舒尼替尼(sunitinib)等其他抗血管生成靶向藥物也已在腦膠質瘤的治療中取得了一定進展[9，10]。

2 給藥方法

目前口服和靜脈化療是治療膠質瘤最常用的給藥方式，比較簡單，便于掌握和使用，但這種給藥方法藥物作用分散，在腫瘤局部不能形成較高的藥物濃度，且全身的毒副作用較重，對患者的免疫力影響較大。此外，藥物如何很好地透過血腦屏障也是一個問題。侵入正常腦組織的腫瘤細胞由于血腦屏障的存在而能逃避抗癌藥物的殺傷。提高血腦屏障通透性，則有利于化療藥物的進入。目前臨床上常用的提高血腦屏障通透性的方法有兩種: ①高滲性血腦屏障開放：即利用甘露醇的高滲脫水性，使組成血腦屏障的上皮組織發生被動性收縮，增大了細胞間隙，使大分子物質可通過。但利用甘露醇開放血腦屏障,其對正常腦組織內皮細胞的破壞比腫瘤內皮細胞的破壞持續時間更長，這種血腦屏障開放是無選擇性的，增加了正常腦組織暴露于化療藥物的機會，造成藥物在正常腦組織中比在腫瘤內的濃度更高，可能造成相應的毒性損害增加。②選擇性開放血瘤屏障：緩激肽是一種內源性血管擴張劑，可以降低血壓，同時增加毛細血管的通透性。毛細血管通透性的增加是通過緩激肽與其β2受體結合，介導一系列的信號傳遞反應而引發的。RMP-7是緩激肽的衍生物，不易被緩激肽代謝酶降解，與緩激肽相比，體內半衰期延長，對緩激肽β2受體特異性增加。β2受體在正常腦組織與腦腫瘤組織中的表達濃度不同，后者具有高水平的β2受體。一項在美國進行的多中心RCT[11]將122名復發的惡性膠質瘤患者隨機分成靜脈卡鉑AUC 5或7 mg/min·ml-1聯合靜脈RMP-7 (300 ng/kg) 組或安慰劑組，兩組的中位疾病進展時間分別為9.7周(95% CI, 8.3～12.6周)和8.0周(95% CI, 7.4～12.6周)，中位生存時間分別為26.9周(95% CI, 21.3～37.6周)和19.9周(95% CI, 15.0～31.3周)，差異均無統計學意義。結果顯示RMP-7并未提高卡鉑的效力，認為如要增加卡鉑的腫瘤轉運率需更大劑量的RMP-7。

研究者認為，理想的化療方法應是在腫瘤部位的藥物濃度呈特異性分布，能最有效地殺滅腫瘤細胞，且對正常組織的毒副作用小。可以通過改變給藥途徑或者直接避開血腦屏障來提高腫瘤灶內藥物濃度。

2.1動脈灌注化療 動脈灌注化療理論上可以有效地克服靜脈/口服化療的缺點。首先，由于直接將藥物通過導管送到腫瘤的供血血管，而不像靜脈/口服化療先經過體循環和肺循環，從而大大提高了腫瘤內血管的藥物濃度。其次，由于藥物先經過靶區再回流到靜脈系統，再到體循環，因此大大減少了藥物對全身各系統的毒副作用，從而可以提高患者對化療的耐受性。一項在意大利進行的Ⅲ期隨機對照試驗[12]，將33例初治的術后膠質母細胞瘤患者隨機分為ACNU靜脈化療和動脈化療組，兩組患者的耐受性均較好，中位生存時間分別為20個月和17個月，中位疾病進展時間分別為4個月和6個月，1年生存率分別為44%和59%，差異均無統計學意義。但動脈化療費用顯著高于靜脈化療，這是一個不容忽視的問題。

2.2間質內化療 局部浸潤生長是腦膠質瘤細胞的一個重要特征。由于膠質瘤復發多局限于原發部位，因此，局部治療即可預防或延緩腫瘤復發。近年來，膠質瘤間質內化療取得了較好的效果。間質內化療最大的優點是避開了血腦屏障的限制，腫瘤局部藥物濃度很高，而對全身的毒副作用明顯減少。

術中直接向瘤內注射給藥或植入Ommaya囊，然后注入不同的藥物行局部化療。該方法的主要缺點是不能控制給藥的恒定濃度，藥物在周圍的腦實質內擴散有限；另外，還存在藥物滲漏和感染的危險。由多聚體制成的包裹藥物的緩釋劑在局部化療中已被證明有較理想的療效。局部包裹藥物的多聚體可防止化療藥物的水溶性分解，并以一種穩定的速率分解，緩慢釋放活性藥物進入腫瘤細胞內，而多聚體最終被降解，體內不留異物。Hart等[13]研究者于2008年發表了一篇關于Gliadel Wafer治療高級別膠質瘤的Cochrane系統評價，納入了2個RCT的共272名初治患者和1個RCT的222名復發患者，干預方式均為術后Gliadel Wafer與安慰劑對照。在初治患者，Gliadel Wafer明顯提高了生存時間(HR=0.65, 95%CI 0.48～0.86,P=0.003)，在復發患者，生存時間無明顯提高( HR=0.83，95%CI 0.62～1.10,P=0.2)。兩組不良反應較少見，差異無統計學意義。Gliadel Wafer已通過美國FDA 批準推向市場用于膠質瘤的治療。

2.3對流傳送 加強對流傳送(convection-enhanced delivery，CED) 是一種治療腦膠質瘤新的局部給藥途徑。CED 是在立體定向下將一根或多根微導管直接植入瘤內或瘤腔周圍腦組織，應用正壓微量持續輸注藥物的方法來維持恒定壓力梯度，使藥物在間質內發生對流，從而使藥物在腫瘤內達到廣泛均一的分布，使藥物彌散范圍更大，同時降低了藥物對系統的毒副作用。有研究發現[14]經CED 輸送紫杉醇治療15 例復發惡性腦膠質瘤患者，結果5例患者的腫瘤完全反應，6例部分反應，總體反應率高達73%。并發癥包括6例一過性化學性腦膜炎，3例感染，4例一過性神經功能缺陷。CED是治療膠質瘤的一種新興的治療方法，在腦膠質瘤的局部治療中有很好的應用前景，值得深入研究。

3 耐藥問題

耐藥是化療失敗的主要原因，已有多種DNA修復基因被證實與惡性腫瘤的耐藥性有關，其中以O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)的研究最為深入。研究表明，O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶可使DNA烷基化損傷得到修復，是惡性膠質瘤細胞對化療常用的亞硝脲類及新藥TMZ產生耐藥的主要原因。張俊平等[15]報道，67.2%～76.0%的膠質瘤MGMT表達陽性，提示至少半數以上膠質瘤對常用烷化劑藥物亞硝脲類及TMZ耐藥。因此，通過抑制MGMT 的活性可望逆轉膠質瘤細胞對烷化劑的耐藥性。體外研究顯示，可以逆轉多藥耐藥(MDR)的藥物有鈣拮抗劑(異搏定、尼卡地平等)，降鈣素抑制劑(吩噻嗪、三氟拉嗪)，免疫抑制劑(環孢素A)，奎尼丁類(奎尼丁、奎寧)，合成異戊二烯樣藥物如N - (P - 甲苯基)雙苯丙胺、Triparanol及其類似物(三苯氧胺)，去污劑(cremophor FL)，欖香烯類(欖香烯乳劑)和PKC抑制劑(calphosinc)等。其中鈣拮抗劑應用最多，機理是使P-gp表達受到抑制以及MDR細胞凋亡增加。但目前此方法和MDR的基因治療處于體外實驗階段。有國外學者采用順鉑與替莫唑胺聯合治療對MGMT表達陽性的復發性膠質瘤患者的治療效果尚佳[16]，其機制與順鉑可降低腫瘤細胞中MGMT活性，使腫瘤細胞對烷化劑重新表現出敏感性有關。

除此之外，田耀輝等[17]人的研究發現，拓撲異構酶(Topo-Ⅱ)、谷胱甘肽轉移酶(GST-π)和糖蛋白(P-gp) 在人腦膠質瘤中有較高的陽性表達率，其表達與腦膠質瘤的病理分級有關。膠質瘤組織中Topo-Ⅱ高表達說明腫瘤增殖活性可能較高，但也同時說明其對胺丫睫、蕙環類和鬼臼毒素等化療藥物相對敏感。而對GST-π和P-gp表達陽性的膠質瘤化療時應避免使用蒽環類化合物、長春堿類、紫杉醇類和鬼臼毒素類、放線菌素D等，同樣對GST-π耐藥的順鉑、阿霉素及環磷酰胺等藥物也應慎重選擇。方川等[18]研究者通過觀察膠質瘤組織中多藥耐藥性相關蛋白的表達變化，發現聯合檢測耐藥蛋白GST-π與MGMT，可預測化療藥物的敏感性，避免使用耐藥的化療藥物，對制訂有效的個體化化療方案，提高化療效果具有重要意義。

總之，近年來腦膠質瘤的治療，無論是從外科手術、放療及藥物治療在理論和臨床實踐中都取得了重大的成就。但是其臨床可靠性和安全性還有待于進一步的研究。相信更為有效的藥物的研制開發以及綜合治療模式的合理應用，將進一步延長患者的生存時間和提高生活質量。

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