中藥枳椇子藥理作用研究*

王文彤，張 娜，鄭 奪

(天津市醫藥科學研究所，天津 300020)

枳椇子為鼠李科植物枳椇(HoveniadulcisThunb)的干燥成熟種子。枳椇子含有黃酮類活性成分山柰酚、洋芹素、楊梅黃素、槲皮素、氫楊梅黃素和蒽醌類化合物大黃素[1]，具有抗脂質過氧化和保護肝損傷作用[2，3]。有研究表明，枳椇子有顯著的解酒、保肝、抗肝纖維化及抗衰老、抗疲勞等作用?，F綜述如下：

1 對肝的作用

趙燕平等[4]探討了枳椇子對高脂飲食誘發的非酒精性脂肪肝( NAFLD)大鼠肝組織病理損傷的防治作用。方法采用54 只 SD 雄性大鼠隨機分為 5 組，空白組普通飼料加蒸餾水灌胃， 1次/d,其余組均高脂飼料喂養, 其中模型組蒸餾水灌胃,易善復組和枳椇子高、 低劑量組分別予相應劑量藥物灌胃, 1次/d。90 d后觀察各組的肝指數及肝組織學改變。結果顯示模型組大鼠的肝指數明顯高于空白組(P<0. 01) , 肝組織廣泛脂肪變, 呈中、重度炎癥。與模型組比較,高劑量枳椇子組能顯著降低大鼠肝指數, 并明顯改善肝組織炎癥程度;易善復組肝指數略低于高劑量枳椇子組,肝組織學無明顯改變。實驗表明早期、足量應用枳椇子干預對高脂飲食引起的大鼠 NAFLD有效。張永華等[5]觀察了枳椇子水提取液對實驗大鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療作用。方法采用高脂飼料誘導非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型8周后，灌服枳椇子水提取液治療2周，觀察對模型大鼠肝臟病理脂肪變、炎癥程度及血清ALT、AST、TNF-α、IL-8、FFA、胰島素敏感性指標(ISI)和對肝組織MDA、SOD的影響，并與凱西萊聯合易善復治療進行比較。結果顯示枳椇子能明顯減輕模型大鼠肝臟炎癥和脂肪變程度(P<0.01)；降低血清ALT、AST、TNF-α、IL-8、FFA、肝組織MDA、SOD，提高ISI(P<0.01或P<0.05)。除肝組織MDA、SOD外，其他指標均明顯優于對照組(P<0.05)。結論表明，枳椇子水提取液對高脂飼料誘導的大鼠NASH有明顯的治療作用，效果優于凱西萊聯合易善復治療組，其作用機制可能與提高胰島素敏感性、抗氧化、抑制炎癥細胞因子等有關。耿文學等[6]觀察枳椇子提取物對大鼠實驗性肝纖維化的防治作用并探討其作用機制。方法采用CCl4誘導大鼠肝纖維化模型,設正常對照組，模型組，陽性對照組，枳椇子提取物低、中、高各劑量組。通過測定大鼠血清中Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層黏蛋白(LN)、透明質酸(HA),并作肝組織病理學形態分析反映肝纖維化的損傷程度,結果枳椇子低、中、高各劑量組均能顯著改善肝功能，降低PC-Ⅲ、LN、HA水平，組織學檢查也顯示其具有抗纖維化作用。結果表明枳椇子提取物在體內具有抗大鼠實驗性肝纖維化作用，有望用于肝纖維化的防治。陳春曉等[7]以酒精灌胃法建立酒精性肝炎大鼠模型，從肝組織病理學改變觀察枳椇子對酒精性肝炎的干預作用。方法將30只SD大鼠隨機分成空白對照組、酒精模型組和枳椇子干預組，每組各10只。12周后進行肝組織病理形態學觀察。結果成功建立酒精性肝炎大鼠模型，在光鏡下觀察酒精模型組肝組織出現了不同程度脂肪變性、炎癥細胞浸潤和纖維輕度增生。枳椇子干預組大鼠以肝細胞腫脹為主，脂肪變性及炎癥細胞浸潤較少、較輕,未見纖維增生。結論表明酒精灌胃法造模簡單可行，枳椇子可以減輕酒精引起的大鼠肝臟脂肪變性及炎癥細胞浸潤，減少纖維增生。陳紹紅等[8]探討了枳椇子對急性乙醇中毒的防治作用。方法采用雄性小鼠隨機分為空白組、模型組和枳椇子提取物組，給藥30 min后，模型組與枳椇子組灌酒0.015 ml/g體重，在灌酒后0.5、1、1.5、2、2.5和3 h分別摘眼球取血和取肝組織。采用生化酶法，測定小鼠酒后不同時間內血中乙醇濃度和肝中乙醇脫氫酶(ADH)活性。結果顯示小鼠血中乙醇濃度在酒后0.5～1.5 h達到高峰，與模型組相比，枳椇子提取物組0.5～3 h內的血中乙醇濃度數值降低。枳椇子提取物組對小鼠酒后1～1.5 h肝中ADH的影響較為明顯，使其活性增加；酒后2～3 h肝中ADH活性雖然也增強，但與模型組比較無顯著差異。實驗表明枳椇子提取物可降低酒后血中乙醇濃度，增強肝中ADH活性，其機制可能是通過抑制消化道對乙醇的吸收,從而起到有效的降醇解酒作用。丁靜等[9]研究枳椇子對大鼠酒精性脂肪肝的預防作用及其作用機制。方法采用高脂飲食和酒精灌胃法誘發大鼠酒精性脂肪肝模型，并用單味中藥枳椇子進行早期及中期干預，90 d后處死大鼠，取血及肝組織，檢測肝功能、血清超氧化物歧化酶(SOD)及肝纖維化四項(HA、LN、PⅢP、CⅣ)，并對大鼠肝組織行病理學檢查。結果顯示灌胃90 d后大鼠形成酒精性脂肪肝甚至肝炎模型，早期干預組的血清 AST、ALT顯著降低,肝臟脂肪變及炎癥顯著改善。實驗表明大劑量枳椇子具有一定的預防酒精性脂肪肝作用。張洪等[10]觀察枳椇子乙酸乙酯提取物膠囊對大鼠肝微粒體細胞色素P450及其同工酶的影響。方法采用大鼠分別給予不同劑量枳椇子乙酸乙酯提取物膠囊，相當于生藥量0.14、0.17和0.2 g/kg灌胃,連續10 d，用紫外分光光度法測定細胞色素P450及其同工酶的活性。結果顯示枳椇子乙酸乙酯提取物對細胞色素P450及NADPH細胞色素C(P-450)還原酶含量無顯著影響；可抑制苯胺羥化酶活性,抑制率可達31.5%；可增加氨基比林N-脫甲基酶活性，可達42.4%;而對紅霉素N-脫甲基酶的活性沒有明顯影響。實驗表明枳椇子乙酸乙酯提取物對大鼠肝細胞色素P450、NADPH細胞色素C(P-450)還原酶及紅霉素N-脫甲基酶無明顯作用，但對氨基比林N-脫甲基酶活性及苯胺羥化酶活性有顯著影響。

2 抗衰老作用

汪海濤等[11]觀察枳椇子提取物對D-半乳糖誘導亞急性衰老小鼠氧化損傷的保護作用，并探討其保護作用的可能機制。采用小鼠隨機分為空白對照組，衰老模型組，維生素E組(200 mg/kg·d-1)和枳椇子提取物低、中、高劑量組(50、100和200 mg/kg·d-1)。小鼠頸背部皮下注射D-半乳糖(100 mg/kg·d-1)造成小鼠亞急性衰老模型，同時按分組灌胃給予相應藥物，1次/d，連續給藥45 d后，以小鼠水迷宮測定小鼠的學習記憶能力；比色法測定小鼠肝臟及腦組織中超氧化合物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力及丙二醛(MDA)含量，蛋白含量測定用考馬斯亮藍法。結果顯示水迷宮實驗中，與模型組小鼠相比，各劑量給藥組小鼠到達平臺的潛伏期明顯縮短，進入盲端的錯誤次數顯著減少；肝、腦組織勻漿測定結果顯示，各給藥組SOD、GSH-Px活力顯著增加，MDA含量明顯減少。實驗表明不同劑量的枳椇子提取物均能改善D-半乳糖致亞急性衰老小鼠的學習記憶能力，具有延緩衰老的作用，此作用可能部分是通過增加體內抗氧化酶的活性，減少過氧化脂質的生成，提高肌體抗氧化能力而導致。徐永祥等[12]觀察枳椇子提取物對D-半乳糖誘導的急性衰老小鼠氧化損傷的保護作用,并探討其保護作用的可能機制。實驗表明不同劑量的枳椇子提取物均能改善D-半乳糖致急性衰老小鼠的學習記憶能力，具有延緩衰老的作用。

3 抗疲勞作用

汪海濤等[13]觀察枳椇子乙醇提取物對小鼠的抗疲勞作用。方法采用小鼠隨機分為空白對照組，陽性對照組(紅景天)及枳椇子乙醇提取物低、中、高(50、100和200 mg/kg)3個劑量給藥組，連續給藥14d后，采用負重游泳實驗，觀察小鼠耐力；小鼠游泳一定時間后采血檢測血清尿素氮、血乳酸；取肝組織檢測肝糖原。結果顯示小鼠給藥14d后，與空白對照組相比，枳椇子乙醇提取物能顯著延長小鼠負重游泳時間，明顯降低運動后血清尿素氮水平，顯著增加小鼠肝糖原含量，同時具有降低運動后乳酸水平的趨勢。實驗表明枳椇子乙醇提取物具有良好的抗疲勞作用，增加糖原儲備以及減少運動后尿素氮的蓄積。伊佳等[14]觀察枳椇子水提物對小鼠耐寒、耐熱、耐缺氧的影響。方法采用昆明種小鼠隨機分為空白對照組，諾迪康膠囊陽性對照組及枳椇子水提物高、中、低(800、400、200 mg/kg)3個劑量組，灌胃給藥7d后分別考查小鼠缺氧以及-20 ℃低溫和56 ℃高溫條件下的存活時間。結果顯示枳椇子水提物能明顯延長小鼠缺氧和-20 ℃低溫以及56℃高溫條件下的存活時間。結論表明枳椇子水提取物具有提高小鼠耐寒、耐熱和耐缺氧作用。

1 沙美，丁林生．枳椇子的化學成分研究.中國藥科大學學報，2001，32(6)：418

2 王艷林，韓鈺，錢京萍．枳椇子抗脂質過氧化作用的實驗研究.中草藥，1994，25(6)：306

3 韓鈺，王艷林，樊玉谷．枳椇子對實驗性肝損傷的保護作用.現代應用藥學，1997，14(2)：6

4 趙燕平, 肖鴻, 胡潔,等．枳椇子對非酒精性脂肪肝大鼠肝臟病理損傷的防治作用.中國中西醫結合消化雜志，2010，18(1)：12

5 張永華，李永峰，張敏娜,等．枳椇子水提取液治療非酒精性脂肪性肝炎的實驗研究.浙江中西醫結合雜志，2009，19(1)：12

6 耿文學，丁宏翼，易云蘇，等．枳椇子提取物對實驗性大鼠肝纖維化的防治作用.中藥材，2008，31(10)：1550

7 陳春曉，朱肖鴻．酒精性肝炎大鼠模型建立及枳椇子的干預作用.浙江中西醫結合雜志，2007，17(5)：285

8 陳紹紅，鐘贛生，李愛里,等．枳椇子對酒后血中乙醇質量濃度和肝中乙醇脫氫酶活性的影響.中國中藥雜志，2006，31(13)：1094

9 丁靜，朱肖鴻．枳椇子預防大鼠酒精性脂肪肝的實驗研究.浙江中西醫結合雜志，2007，17(3)：156

10 張洪，宋娟，譚曄,等．枳椇子乙酸乙酯提取物對大鼠肝微粒體細胞色素P450的影響.中國實驗方劑學雜志，2007，13(3)：37

11 汪海濤，嵇揚，徐永祥,等．枳椇子提取物對D-半乳糖致亞急性衰老小鼠氧化損傷的保護作用.中國藥學雜志，2008，43(8)：591

12 徐永祥，徐江平，汪海濤,等．枳椇子提取物對D-半乳糖致急性衰老小鼠氧化損傷的保護作用.中國藥理通訊，2008，25(3)：21

13 汪海濤，嵇揚，徐永祥,等．枳椇子乙醇提取物抗疲勞作用的實驗研究.解放軍藥學學報，2008，24(2)：121

14 伊佳，嵇揚，王文俊．枳椇子水提物對小鼠耐寒耐熱耐缺氧作用的實驗研究.解放軍藥學學報，2008，24(5)：414