耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病治療進展*

舒向榮，吳劍涓

(天津市環湖醫院，天津 300060)

結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病，曾在全球廣泛流行，在發現抗結核藥物前是危害人類的主要殺手。1882年科赫發現了結核病的病原菌為結核桿菌，但由于尚未研制出有效的治療藥物，結核病依然在全球廣泛流行。自上世紀50年代以來，不斷發現有效的抗結核藥物和新的治療方案，使結核病的流行得到了一定的控制[1]。但是，上世紀80年代以來，由于不少國家對結核病的忽視，減少財政投入，耐藥結核病(尤其是耐多藥結核病)發病率的不斷上升及艾滋病毒的傳播，且近40年來幾乎沒有新機制的抗結核藥物問世等因素，導致結核病疫情再度上升，重新成為全球重大公共衛生問題和社會問題。

耐多藥結核病的定義為：從病人分離出的結核菌至少耐異煙肼及利福平或兩種以上一線抗結核藥物。嚴重耐多藥結核病的定義為：在耐多藥結核病的基礎上，還對氟喹諾酮類藥物中的一種以及至少對以下三種注射藥物卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素中的一種產生耐藥的結核病[2]。以上兩種情況的出現，使得結核病的治療變得更加復雜，增加了病死率。本文將對使用抗結核藥物治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病的進展做一總結。

1 一線抗結核藥物

一線抗結核藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和比嗪酰胺。

1.1異煙肼 一般情況下，異煙肼對耐多藥結核病是無效的。但是近來有學者進行隨機試驗的研究結果表明，受試者在對耐多藥結核病的標準化治療過程中，給予高劑量的異煙肼的試驗組，6個月后治愈率高于沒有給予高劑量異煙肼的對照組，而且未見異煙肼所導致的毒性作用[3]。這種方法雖然不在WHO的耐多藥結核病治療指南中，但是可以在確定患者所攜帶的結核桿菌菌株對高劑量異煙肼敏感的前提下，考慮使用這種方法。

1.2利福霉素類 已上市的利福霉素類藥物有利福平、利福噴丁和利福布丁。已有的研究結果顯示，大多情況下，耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病對利福平具有耐藥性的同時，還對利福噴丁具有耐藥性。但是其中15%～20%的患者體內分離出的結核桿菌菌株對利福布丁是敏感的[4]。這給治療耐多藥結核病提供了一種選擇。

1.3吡嗪酰胺 吡嗪酰胺是《WHO耐多藥結核治療指南》中的推薦藥物，建議在治療全過程中使用該藥物。

1.4乙胺丁醇 乙胺丁醇價廉，低毒，有良好的耐受性，是WHO耐多藥結核治療指南中的推薦藥物。在對異煙肼耐藥的耐多藥結核病患者中進行藥敏試驗，仍有部分患者對乙胺丁醇敏感，但是在已經確定對吡嗪酰胺耐藥的情況下例外。

2 氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病的主要藥物，目前臨床常用的主要有環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。到目前為止，體外實驗已經證明莫西沙星和加替沙星是氟喹諾酮類中抗結核分支桿菌活性最強的藥物之一[5]。體外實驗中，氟喹諾酮類藥物抗結核分枝桿菌活性強弱順序為：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星>環丙沙星[6]。陳瑛等[7]臨床實踐證明，莫西沙星臨床效果優于左氧氟沙星。耐藥性研究表明，氟喹諾酮類藥物中，以莫西沙星的抗菌活性最高，耐藥率最低，其次為左氧氟沙星，最差為環丙沙星，耐藥率最高[8]。氟喹諾酮類藥物作用機制均是抑制DNA回旋酶，具有很高抗結核分枝桿菌活性，包括對一線抗結核藥物耐藥的菌株也具有良好的治療效果。雖然氟喹諾酮類藥物的作用機制相似，但是其交叉耐藥性不像想象的那么嚴重。對氧氟沙星耐藥的菌株中，有一半對莫西沙星和高劑量的左氧氟沙星敏感[9]。

在治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病時，WHO推薦使用左氧氟沙星治療，但治療劑量為1 000 mg/d,而不是標準治療劑量750 mg/d。但該方案作用較弱[6]，針對我國的現狀，在一線抗結核藥物耐藥或者不良反應較大時，可以考慮使用高劑量的左氧氟沙星或莫西沙星進行治療。

3 注射用抗結核藥物

注射劑也是抗感染過程中主要應用的藥物，包括氨基糖苷類藥物(阿米卡星、鏈霉素、卡那霉素)和多肽類藥物(卷曲霉素和紫霉素)。這類藥物均通過影響細菌蛋白質合成發揮殺菌作用。在治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病的過程中，應參照患者對藥物的敏感程度選擇合適的注射劑進行治療。有研究表明，為了避免交叉耐藥性的產生，該類藥物使用順序應為鏈霉素、卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星[10]。值得注意的是，鏈霉素不應用于治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病，即使藥敏實驗證明細菌對鏈霉素敏感的情況下，也不應使用，因為鏈霉素耐藥性十分普遍[12]。阿米卡星作用廣泛而強大，但考慮到其容易產生耐藥性，一般不作為首選的治療藥物。卡那霉素和卷曲霉素，臨床使用時不良反應多見于耳毒性和腎毒性，在鏈霉素耐藥的情況下可以考慮使用，但是需嚴密觀察不良反應的發生[12，13]。

4 二線抗結核藥物

該類藥物包括乙硫異酰胺、丙硫異酰胺、環絲氨酸、苯環絲氨酸和氨基水楊酸類藥物(對氨柳酸鈉)等。WHO的治療指南中建議首先選用乙硫異酰胺或丙硫異酰胺，因為其抗菌活性高，低毒。隨后應選用環絲氨酸等藥物，接下來選用水楊酸類藥物。但是二線抗結核藥物的藥效低于一線抗結核藥物、氟喹諾酮類藥物和上述的注射劑。

乙硫異酰胺和丙硫異酰胺單用極易產生耐藥性，且兩者之間完全交叉耐藥，但兩者仍然作為抗耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病的基礎用藥，在治療耐多藥結核病中廣泛應用[15]。

環絲氨酸對胃的刺激性較其他二線抗結核藥物小，也很少與其他抗結核藥物產生交叉耐藥性，但是容易引發神經系統不良事件，因此應用受到一定限制。在治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病時，環絲氨酸仍不失為一種有效的基礎治療藥物[14]。

氨基水楊酸類藥物也廣泛用于治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病。由于氨基水楊酸鹽對胃刺激性較大，臨床應用受到一定限制。現在臨床上或者將其制成腸溶片，或者直接使用氨基水楊酸，后者不但可以減少副作用，而且可以降低治療時的給藥劑量[15]。

5 其他藥物

本組藥物一般作為輔助治療藥物，因為體內研究資料尚不完全，因此可能具有抗菌活性低、毒性大等缺點。包括利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀復方制劑、氯苯吩嗪、碳青霉烯類藥物和克拉霉素等。本組藥物不作為WHO治療指南中的推薦藥物使用。

5.1利奈唑胺 臨床研究表明，利奈唑胺治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病療效確切。然而利奈唑胺價格昂貴，長期應用副作用較大，高達25%～45%的患者長期應用利奈唑胺治療后，出現視神經病變、血小板減少和貧血等癥狀。因此，在使用利奈唑胺治療耐多藥結核病時，要嚴密監控副作用的發生。當利奈唑胺的用量降低時，毒副作用會隨之降低，但是治療效果也隨之降低。應用低劑量利奈唑胺治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病的臨床數據較少，有待進一步的深入研究[16-19]。

5.2阿莫西林克拉維酸鉀 β-內酰胺類抗生素對耐多藥結核病無效，但是當β-內酰胺類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑組合成復方制劑后，在體外和體內對耐多藥結核病都顯示活性，并且治愈多例患者[20]。雖然β-內酰胺酶抑制劑的作用機制尚不明確，但仍可作為治療耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病的一種選擇。

5.3碳青霉稀類藥物 碳青霉烯類藥物合用β-內酰胺酶抑制劑可以治療β-內酰胺類抗生素抵抗的耐多藥結核病。已有數據顯示，亞胺培南和美洛培南合用克拉維酸鉀可以用來治療耐多藥結核病[21,22]。由于該類藥物價格較高，且長期應用的毒性未知，所以僅在重癥時選擇使用。

6 中藥輔助治療

有學者在臨床實踐中發現，治療肺結核時，在應用常規的抗結核治療的同時，使用痰熱清注射液中藥制劑，療效較使用頭孢噻肟等抗生素好。痰熱清注射液主要成分由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，黃芩為君藥，具有清熱燥濕、瀉火清毒之功效；熊膽粉、山羊角為臣藥，熊膽粉具有抑菌、解痙、平喘、祛痰作用，山羊角具有顯著的解熱、增強免疫作用；金銀花為佐藥，有廣譜抗菌作用，可清熱解毒、宣肺化痰；連翹為使藥，具有清熱散結作用，其中黃芩、連翹也是結核病中醫治療中的主要藥物[23]。痰熱清的抗菌作用遠不及頭孢類抗生素，但是臨床治療效果卻更好。提示可以從傳統中藥中篩選出一些可用于臨床治療結核病的藥物，在抗結核病藥物耐藥性越發顯著的今天，為結核病治療提供新的思路和方法。

7 結論

只要合理選擇、組合和使用各種抗結核藥物，在大多數情況下，耐多藥結核病和嚴重耐多藥結核病都是可以治愈的。治療時應遵循個體化治療，嚴格按照藥敏實驗結果合理選擇抗結核藥物，監測藥物長期使用可能出現的毒性反應，堅持長期用藥的原則[24]。上述藥物中，在臨床使用時要結合我國實際情況選擇合適的藥物，臨床醫生應了解各種藥物的用法、用量和禁忌證，堅持早期、規律、全程、聯用和適量的用藥原則，才能更合理有效的對結核病進行治療。

1 Fox W, Ellard G A, Mitchison D A. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis，1999，3 (s2): 231

2 Eker B, Ortmann J, Migliori G B,etal. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis, Germany. Emerg Infect Dis，2008，14: 1700

3 Katiyar SK, Bihari S, Prakash S.etal.A randomised controlled trial of high-dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis，2008，12: 129

4 Uzun M, Erturan Z, Ang. Investigation of cross-resistance between rifampin and rifabutin in Mycobacterium tuberculosis complex strains. Int J Tuberc Lung Dis，2002，6: 164

5 Veziris N,C Truffot-Pornot，A Aubry,etal. F1uoroquinolono--containing third-Iine regimen against Mycobaeterium tuberculosis in vivo．Antimicrob．Agents Chemother，47：3117

6 符志軍. 氟喹諾酮類藥物抗結核作用的評價. 醫藥導報，2006,25(3)：204

7 陳瑛，張曉，張會民. 莫西沙星與左氧氟沙星治療廣泛耐多藥肺結核療效比較. 臨床醫學,2009，29(5):49

8 彭德虎,蔡杏珊,胡錦興，等.新一代氟喹諾酮類藥物在抗結核治療中的作用. 臨床肺科雜志,2010,15(5):722

9 Cheng AFB, Yew WW, Chan EWC,etal. Multiplex PCR amplimer conformation analysis for rapid detection of gyrA mutations in fl uoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates.Antimicrob Agents Chemother，2004，48: 596

10 José A Caminero, Giovanni Sotgiu, Alimuddin Zumla,etal. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis，2010，10: 621

11 Kim S J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and eliability of results. Eur Respir J，2005，25: 564

12 王生偉. 氨基甙類藥物在抗結核治療中的腎毒性評估. 陸床肺科雜志，2004,9(3):285

13 高三友,王國斌,伍學強. 靜脈滴注硫酸卷曲霉素治療復治肺結核臨床療效觀察. 中國新藥雜志，2000,9(9):635

14 Caminero J A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung Dis, 2006，10: 829

15 Peloquin C A, Henshaw T L, Huitt G A,etal. Pharmacokinetic evaluation of para-aminosalicylic acid granuels. Pharmacotherapy ,1994,14: 40

16 Park I N, Hong S B, Oh Y M,etal. Effi cacy and tolerability of dailyhalf dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother, 2006,58: 701

17 Migliori G B, Eker B, Richardson M D,etal. A retrospective TBNET assessment of linezolid safety, tolerability and effi cacy in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2009,34: 387

18 Koh WJ, Kwon OJ, Gwak H,etal. Daily 300 mg dose of linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother ,2009,64: 388

19 FoItun J，Martin-Davila P，Navas E，etal．Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis．J Antimicrob Chemother，2005，56：180

20 Nadler J P, Berger J, Nord J A,etal. Amoxicillinclavulanic acid for treating drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Chest, 1991,99: 1025

21 Chambers H F, Turner J, Schecter G F,etal.Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. Antimicrob Agents Chemother ,2005,49: 2816

22 Hugonnet J, Tremblay L, Boshoff H I,etal. Meropenem-clavulanate is eff ective against extensively drugresistant Mycobacterium tuberculosis. Science，2009，323: 1215

23 王婷萍,劉曉,阮漢利.痰熱清注射液治療肺結核并發下呼吸道感染. 藥物流行病學雜志,2006,15(4),206

24 M Berry, O M Kon. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis:an emerging threat. Eur Respir Rev, 2009,18: 114, 195