肝移植術后早期口腔并發癥及深部真菌感染的預防*

李萌萌 李榮華 殷 愷 曹曉麗

肝移植患者由于基礎肝臟疾病，加上手術的應激創傷及術后免疫抑制劑大量使用，導致肝功能和免疫功能極度低下。肝移植術后感染嚴重威脅著患者預后。口腔是微生物入侵人體的重要途徑之一。口腔局部微生態環境有大量正常定植菌群，可控制由口腔途徑引發的感染，以及去除口腔定植病原菌，對肝移植患者機體的健康狀況有著重要影響。當肝移植術后應用大量抗生素可能使菌群失衡，成為致病菌。本研究對我院162例肝移植術后患者采用局部聯合用藥進行口腔干預，探討肝移植術后口腔并發癥與深部真菌感染發生的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年9月—2010年6月我院肝移植術后患者162例，其中原發性肝癌患者79例，丙肝后肝硬化43例，酒精性肝硬化27例，急、慢性肝功能衰竭8例，其他5例。術前進行肝功能分級等綜合評價，對實施移植術前已有口腔感染及深部感染征象的患者不納入本研究。將患者隨機分為觀察組A（A組），觀察組B（B組）和對照組（C組），由于部分患者未能配合完成實驗檢查，各組最終例數分別為57、62和43例。所有患者術后均進入移植ICU進行重癥監護，口腔干預均在術后1 d開始進行。留ICU觀察時間2～16 d，中位時間3 d。

1.2 方法

1.2.1 口腔干預方法 A組采用3%碳酸氫鈉溶液進行口腔清潔，4次/d；B組采用5×104U/mL制霉菌素水混懸液（制霉菌素5×106U溶于100 mL生理鹽水）進行口腔清潔，4次/d；A、B 2組均用藥物棉球依次擦洗牙齒外側面、內側面、咬合面、兩側頰黏膜、硬腭、舌面及舌下兩側，然后用0.1%西吡氯銨含漱液含漱。對照組常規采用生理鹽水進行口腔清潔，4次/d，清潔范圍與觀察組相同。

1.2.2 動態真菌檢測 入組肝移植患者均于術后第7天采集全血2次，分裝于無菌抗凝管中以3 000 r/min離心1 min，分離得富血小板血漿，以無熱原真空管存于-30℃冰箱中待測。采用MB-80微生物快速動態檢測系統，試劑盒為EKT-5M Set真菌動態檢測試劑盒（北京金山川科技發展有限公司）。取待測血漿0.2 mL加入反應主劑中，溶解后使用微量加樣器轉移至75 mm×10 mm標準玻璃反應管中（不要產生氣泡），插入MB-80微生物快速動態檢測系統中進行反應,反應結束后由標準曲線自動計算出待測血漿中（1-3）-β-D葡聚糖含量。

1.2.3 評價方法 （1）每天仔細觀察患者口腔黏膜，記錄有無牙齦紅腫、糜爛、潰瘍。（2）分別在第3天和第7天清晨口腔護理前采集患者口腔分泌物標本送檢，根據送檢結果判定有無霉菌感染。（3）所有患者均于術后第7天采集全血，檢測血漿中（1-3）-β-D葡聚糖含量。

1.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 17.0統計軟件包處理，計量資料數據以均數±標準差（±s）或中位數（M）表示，非正態分布數據先采用對數變換，使其符合正態分布，再進行單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD法，計數資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。3組間的兩兩比較以P＜0.016 7為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者口腔并發癥發生情況 3組口腔并發癥差異有統計學意義（均P＜0.05），A組和B組間各種并發癥發生率差異無統計學意義（均P＞0.05），A組和C組間牙齦紅腫發生率差異有統計學意義，B組和C組口腔潰瘍及霉菌感染發生率差異有統計學意義（均P＜0.016 7），見表1。

表1 3組患者口腔并發癥發生率的比較 例（%）

2.2 3組患者外周血漿（1-3）-β-D葡聚糖水平測定結果 A組和B組（1-3）-β-D葡聚糖明顯低于對照組C（均P＜0.01），觀察組A和觀察組B之間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組患者外周血漿（1-3）-β-D葡聚糖水平比較（μg/L，±s）

表2 3組患者外周血漿（1-3）-β-D葡聚糖水平比較（μg/L，±s）

＊＊P＜0.01

組別n （1-3）-β-D葡聚糖 統計學處理P A組B組C組F 57 62 43 1.353±0.490 1.413±0.423 2.493±0.406 99.001＊＊組比A∶B A∶C B∶C 0.858＜0.001＜0.001

3 討論

口腔作為一個特殊開放性環境，其條件適于大量菌群生長繁殖，各菌群間通過相互制約、相互依賴，維持平衡狀態。口腔黏膜具有屏障保護功能，通過唾液、上皮、免疫細胞、免疫球蛋白等發揮屏障作用，可以有效阻止異物、微生物進入深層組織。當某些因素干擾到口腔正常菌群的平衡狀態，會導致無致病性或毒力很弱的細菌成為機會致病菌，引起內源性感染疾病[1]。

肝移植患者通常術前患有嚴重的基礎性肝病，往往存在營養不良、貧血、低蛋白血癥、免疫球蛋白缺乏、白細胞減少等相關情況，術后留置氣管插管、胃管，并且術后常規大劑量應用廣譜抗生素，免疫抑制劑，致使正常菌群失調、口腔黏膜損傷，尤其口腔和呼吸道黏膜重要免疫球蛋白分泌型IgA（sIgA）分泌量減少，使sIgA通過與相應病原微生物結合參與黏膜局部免疫的功能受到損傷，嚴重破壞了口腔黏膜和呼吸道黏膜的屏障保護功能，增加了機會致病菌感染的風險。口腔黏膜感染發生后，極易蔓延、移形和易位至呼吸道和消化道黏膜，引起深部感染[2]。因此，肝移植術后患者是發生口腔感染的高危人群[3]，感染容易經口腔途徑蔓延到機體深部器官。

本研究中對照組牙齦紅腫發生率最高為37.2%，與文獻所報道肝移植術后口腔感染發生率40%相近[4]，還有文獻報道肝移植術后全身感染發生率高達53%～79%，深部真菌感染多發生在肝移植術后早中期，臨床癥狀不典型，早期確診困難，是導致移植患者感染發生率和病死率升高的主要因素[5]。

西吡氯銨（CPC）為一種pH值中性陽離子季銨化合物表面活化劑，可被口腔黏膜吸附，通過降低表面張力，增加細胞的通透性而抑制殺滅細菌，減少牙菌斑的形成[6]。2%～4%碳酸氫鈉溶液漱口可以保持口腔堿性環境，起到抑制白色念珠菌生長繁殖的作用。制霉菌素屬四烯類抗生素，通過破壞細胞膜釋放K+，使細胞內糖原分解終止、失去活力，多用于皮膚黏膜的抗真菌感染。本研究采用1%西吡氯銨含漱液分別與3%碳酸氫鈉溶液和5×104U/mL制霉菌素水混懸液匹配進行口腔干預，能有效抑制病菌的黏附共聚，殺滅口腔致病菌。本組觀察結果顯示，3組口腔并發癥發生率不同，其中，A組牙齦紅腫發生率低于C組，B組口腔潰瘍和霉菌感染發生率低于C組。對于出現口腔并發癥患者可針對病情選擇治療方案，出現牙齦紅腫患者可繼續應用西吡氯銨含漱液，同時可使用2%碘甘油局部涂抹；口腔潰瘍患者可采用金喉健噴霧劑（貴州宏宇藥業有限公司）局部噴霧治療。同時全身補充維生素C；出現霉菌感染患者以甘油為佐劑的制霉菌素涂抹，同時進行深部真菌檢測，及早控制深部感染

外周血漿（1-3）-β-D葡聚糖水平檢測是近年來國內外新興的深部真菌感染評價方法，能夠迅速確定有無深部真菌感染，其臨床價值明顯優于真菌培養。（1-3）-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細胞壁中，當機體出現深部真菌感染時，由于吞噬細胞的作用使（1-3）-β-D葡聚糖從胞壁中釋放進入血液或其他體液，其水平增高[7]。本研究選擇檢測外周血漿（1-3）-β-D葡聚糖水平對肝移植術后患者進行動態真菌檢測，結果顯示2觀察組外周血漿（1-3）-β-D葡聚糖水平明顯低于對照組。

本研究有針對性地選擇適合藥物對肝移植術后患者進行口腔干預，避免全身用藥時增加移植肝臟和其他臟器的負擔，旨在從預防角度控制感染病原體，降低術后感染發生率。口腔感染作為肝移植術后常見并發癥，可以通過上述藥物進行口腔干預降低其發生率，并減少深部真菌感染發生，有效減少術后并發癥，提高手術成功率。

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