日本機構倫理委員會關于研究規程的審議要點

毛敬潔，沈永新，池田博昭，龜田美保，粟屋智一，川上由育

(1 福建中醫藥大學中西醫結合研究院，福建 福州 350108;2 廣島大學病院臨床研究部，日本 廣島)

筆者整理了日本的臨床研究和倫理委員會的工作經驗，旨在讓我國廣大臨床工作者更多地了解國外臨床研究及其審議步驟，借他山之石，使祖國醫藥臨床試驗的設計和審查與國際接軌，有效地提高倫理審議的工作效率。

1 倫理委員會的職能

根據GCP的要求，倫理委員會是由醫學專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。

倫理委員會不僅保護受試者的福祉和安全，也為研究的科學性作擔保。因此，要從倫理性和科學性的角度來對研究目的、方法和實施的可能性進行調查審議，來判斷研究實施的妥當性。缺乏科學根據的研究，為受試者和社會帶來負擔，也失去了倫理性。倫理委員會要有對臨床的倫理性和科學性這兩方面進行審查的能力。

1.1 委員長的職能

委員長從委員中選出，保持獨立性和公平性，審議時不偏重一部分委員的意見，引導自由的提問發言和意見交換的進行，注意時間的分配，為必要的議案審議留出充足的時間，將多數的建議作為委員會全體的意見進行歸總，雖然沒有規定具體的裁決方法，但是應盡可能做到把全會一致的審查意見進行歸總，而且還需要有理解研究規程的指標、判斷是否有迅速審查的必要性的能力。

1.2 專門委員的職能

專門委員為臨床、醫藥及其他醫學的專業人員，從臨床試驗的科學角度、受試者的安全性、醫療機關實施的可能性等方面提出意見。特別要求的項目有:①試驗的設計;②研究的背景、目的;③受試者的選定(納入標準和排除標準的合理性);④研究負責人的要件;⑤醫療機關的實施體制等。

1.3 非專門委員的職能

非專門委員為法律學或社會學等學科的專業人員，他們站在受試者的角度，對臨床研究的倫理方面和知情同意書的易讀性等提出意見。對非專門委員的要求有:①知情同意書;②對受試者的補償措施;③減輕費用負擔等。

1.4 外部委員的職能

外部委員為與實施醫療機關和倫理委員會所有單位沒有利害沖突的人員，他們處于第三者的立場，對臨床研究的實施給醫療機構帶來的利益和給受試者帶來的負擔等問題提出意見。

1.5 委員會事務局的職能

委員會事務局遵照相關法規和指針，制定標準書，指定委員，準備資料和保存記錄等。［1］

2 審議研究規程時的注意點

倫理委員會最重要的作用，不是對試驗方案局部的修正，而是對試驗方案的科學性、倫理性進行審查，判斷試驗可否進行。［2］倫理審查時，需要對以下內容進行充分研討。

2.1 研究的背景和目的

站在倫理委員會和研究機關審查者的角度，以研究的基礎部分為背景，判斷臨床試驗是否有研究的價值，情報的來源、背景要有當前研究領域的綜述，同時要充分的記述有關研究立案的根據和研究的結果將為醫學界帶來的影響。這些是審議研究規程中最重要的部分，［3－5］多數研究者還沒有做到對背景的翔實記載。［6］需要有對作為試驗的基本組成部分的“受試者·治療·評價”的記載，由什么樣的理論依據出發，怎樣對試驗進行設計，試驗結束時將期待什么樣的成果，對患有研究對象的疾病的患者期待什么樣的貢獻等。

審查試驗是否有以下項目:①國內外研究現狀、主要存在的問題，對有關疾病的介紹、特征、病因、當前常規治療方法存在的問題，新治療方法的簡介;②試驗計劃的由來，已經取得的成果，如果是干預措施的研究，還需提供安全性和有效性的數據;③試驗目的的記述;④試驗開發的全體計劃、研究的重要性和意義;⑤主要參考文獻等。

2.2 患者的選擇(按照具體的定量和客觀的標準，明確的定義納入標準和排除標準)

當受試者由于經濟和醫學等原因而處于不利地位時，應對受試者自由意愿的確保須有充分的研討。［7］對象是健康志愿者時，健康志愿者的必要性和對象的詳細要求要記錄，要記載征集的方法，并且要附有征集內容。

在獲得知情同意時，醫生應特別注意受試者與其是否有從屬關系或是否被迫同意。在這種情況下，獲得知情同意應當由適當的有資格的且完全獨立于這種關系之外的人來進行。［8］

2.2.1 納入標準。

年齡，性別，疾病名，特定的病情、病期等，都要有具體的記載。通常要選擇列舉符合全部標準的受試者。

2.2.2 排除標準。

雖然與前面的納入標準相吻合，也有倫理上的合理性，但對有效性、安全性的評價可能帶來較大影響的患者也要排除。通常符合其中任一排除標準的病例要被排除。

2.2.3 選擇排除標準的注意點。

①研究對象集團的選擇是否適合研究目的的達成;②采用學會的評價指標時，要添附其表格;③記載內容要具體，盡可能用數值來記載對象的標準，使無論哪個研究單位或哪個研究者都可以選出質量均一的病患(如貧血的受試者血紅蛋白為10mg/dL以下);④排除標準里要有使用藥品的禁忌等內容;⑤未成年人、意識障礙者、精神疾病者等，自主判斷困難時，要特別注意，要確認知情同意書和知情同意取得的方法的妥當性;⑥選擇排除標準的定義時有沒有二重定義;⑦為了試驗目的的達成，能否選擇合適的對象集團。［9］

3 方法

3.1 試驗設計:采用的設計能否達成試驗目的

研究設計的注意點:一個研究解決不了所有的疑問，對不同的疑問解答時需要最優化的研究設計。觀察性試驗與臨床試驗比較，觀察性試驗所得到的信息較多，如果目的是驗證治療方法時，臨床試驗相對來講容易達到目標。

在使用安慰劑時需要限定一定的使用條件，如果對比組是安慰劑和非治療患者時，其必要性的闡述不可缺少。一種新干預措施的益處、危險、負擔、有效性等，必須與當前被證明最佳干預措施進行對照試驗，除非在下列情況下:①當不存在當前經過證明的干預措施時，研究中使用安慰劑或無治療處理是可以接受的;②在有緊迫性和科學上得當方法方面的理由，有必要使用安慰劑，以便確定一種干預措施的有效性或安全性，而且使用安慰劑或無治療處理的患者不會受到任何嚴重或不可逆轉的傷害的風險。對這種選擇必須極其謹慎以避免濫用。［1］

隨機雙盲比較試驗同樣也不是什么條件都適用的，需要根據要研究對象疾病的特征、研究目的、實施可能性等條件來選擇合適的試驗設計。

3.2 干預的方法

是否做到翔實記載，是否不論是誰都可以同樣進行試驗;手術和醫療器械操作的場合，是否努力做到標準的統一化(試驗前的研修和預演等);有沒有具體記載治療期間和治療前后的禁止并用藥品、限制并用藥品等。如有必要，要具體地記載治療的中止中斷標準。

3.3 中止中斷標準

3.3.1 受試者的中斷(與納入和排除標準不同的地方定義)。

知情同意的撤回;達到了預定的療效;不良事件的發生達到一定水準時;難以按照試驗時間表進行等。

3.3.2 研究全體的中斷。

與所定的有效性或安全性的標準相抵觸;出現了新的治療方法，繼續試驗意義已不存在;效果安全性評價委員會發出了中止的勸告。

3.4 檢查的項目

檢查的項目記錄是否具體，有沒有做到與終點療效指標的一貫性;給受試者帶來負擔的檢查有多少，并且與通常的治療相比，參加試驗的患者增加了多少負擔。

3.5 登錄和分組

臨床試驗需要遵循對照、隨機、重復的原則。即要采用隨機分組的方法進行有對照的試驗。分組時，方法的概要有記載:①分組的負責人;②分組的方法;③試驗藥品的使用方法等。

4 終點療效指標

ICH的指標里，作為評價對象的終點療效指標被定義為主要變量。［10］主要變量應當與試驗的主要目的直接相關，能做到客觀的評價，能夠得到臨床上最有力證據的變量，且與有效性、安全性的評價相關，必須事先決定好具體的方法。主要變量原則上只設1個。

在對受試者的設定上，所使用的變量通常是主要變量。在研究規程里要明確記載主要變量被選定的理由。如果在分組決定后，對主要變量進行修改重新定義基本上是不允許的行為。［10］

5 受試者的設定

要有對受試者的設定根據的記載。受試者的設定主要從3個方面來考慮:科學性、倫理性和經濟性。

科學性:是不是能通過合理設定的研究目的得出有意義的結論(要由統計的方法來算出受試者的人數);倫理性:風險和不利給受試者帶來的影響最小化，試驗通過受試者的參加是否有科學性意義的結果;經濟性:與試驗相關的人數、經費，試驗期間其他資源的利用要做到最小化。

6 不良事件和副作用

不良事件是指試驗期間，發生的各種試驗參加者不希望發生的事件(不以研究者的主觀意愿決定)。

副作用是指不良事件中的，無法否定和干預(藥、器具、治療方法等)的因果關系的事件(受研究者主觀的影響)。

因果關系的判斷，不僅需要現場的醫生，也需要獨立的能客觀判斷的視點:①需要在研究的透明性、信賴性的確保方面下工夫;②獨立的委員(會)的評價等(嚴重的不良事件發生時);③發生嚴重的不良事件時;④需要報告給獨立效果安全性委員會(如果有設置);⑤要通知其他參加機關的研究者;⑥需要報告給各機關的負責人和倫理委員會;⑦各機關的負責人有向其他機關和厚生勞動大臣報告的義務等(如果是不嚴重的不良事件);⑧準備好報告文件，作好記錄;⑨定期的匯總評價，研究組織內共享，向機關的負責人和倫理委員會報告。

評價不良事件的意義:研究進行時，對風險和利益進行比較;得出高風險的結論時，可以變更和中止研究。

7 資料和數據的管理

臨床試驗的質量管理主要是通過監察和稽查工作來實現。包括:有無受試者個人資料的保護措施，可以接觸受試者個人資料(包括醫療記錄、生物學標本)人員的規定;臨床檢查資料的鏈接可能匿名化和鏈接不可能匿名化的選擇方法及理由，以及保證有關受試者個人資料的保密和安全措施。

8 受試者的知情同意

是否做到了如實全面地闡述參加臨床試驗將給受試者帶來的利益危害，醫療人員應該認識到與患者間情報量的差距，為受試者提供適當的信息。［11］還應注意獲得知情同意的方法，受試者能否通過正確的理解和判斷，自主地決定參加臨床試驗。特別是當研究對象是未成年人、弱智、精神病、急救中等知情同意獲得困難的對象時，獲得知情同意的方法是否恰當。對受試者來講，相對于知情同意的內容，更重要的是知情同意的過程中醫療人員與受試者及其親屬的關系和態度。［12］

9 利益沖突

利益沖突的問題:是否已向臨床研究利益沖突委員會或其他所指定的利益沖突管理部門提交了資料。倫理委員會委員與所審議的臨床試驗有利益沖突時，該委員應回避，不參加該研究的審議。

10 注冊

所有的臨床試驗在征用第一個研究對象前，必須在公眾可及的數據庫注冊。［11］如因知識產權等問題對研究帶來不便時，經過倫理委員會審議及研究機關負責人的許可，也可以免除公開。［8］

［1］厚生労働省醫政局.治験·臨床研究倫理審査委員研修講義資料［G］.東京:厚生労働省醫政局，2009.

［2］厚生労働省醫政局.治験·臨床研究倫理審査委員研修講義資料［G］.東京:厚生労働省醫政局，2010.

［3］Emanuel EJ，Wendler D，Gray C.What makes clinical research ethical［J］.JAMA，2000，283(20):2701－2711.

［4］Pocock SJ.Clinical trial:A Practical Approach［M］.UK:John Wiley ＆ Sons Ltd.，1983.

［5］Levine RJ.Ethics and Regulation of Clinical Research(2nd ed)［M］.New Haven:YaleUniversity Press，1988.

［6］鈴木美香，佐藤恵子.研究倫理審査委員會の現狀と改善策の提案［J］.臨床薬理(Jpn J Clin Pharmacol T-her)，2010，41(3):113 －124.

［7］厚生労働省.臨床研究に関する倫理指針［EB/OL］.http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i－ kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdf，2011 －03 －08.

［8］The World Medical Association.WMA Declaration of Helsinki［EB/OL］.http://www.wma.net/en/30public ations/10policies/b3/index.html，2011 －03 －08.

［9］広島大學病院臨床研究部.臨床研究実施計畫書［EB/OL］.http://home.hiroshima － u.ac.jp/hugcp/doctor/content/manual/Protocol.doc，2011 －03 －08.

［10］厚生労働省.ICH E9臨床試験のための統計的原則［EB/OL］.http://www.pmda.go.jp/ich/e/e9_98_11_30.pdf，2011 －03 －08.

［11］勝山貴美子.醫療における情報化と個人情報の保護:現狀·意義·課題［J］.醫學哲學醫學倫理，2005，(23):23 －33.

［12］福島智子.患者本人に対する告知の理論と実験［J］.醫學哲學醫學倫理，2003，(21):13 －30.