臨床藥師協助治療難治性感染的實踐與效果

賈晉生，李樹峰，楊大明，申立勇，田樹文，李世波，陳愛群，呂麗娟，張荷葉（山西晉城煤業集團總醫院醫療集團，晉城市 048006）

我院臨床藥師從1993年開始到ICU病房進行查房、討論病例，協助臨床醫師制訂給藥方案，之后參與ICU查房、專科會診、全院性的疑難病例的會診搶救，并對所會診的危重病例進行藥學監護，直至感染消除，或患者康復出院，截至2009年底，共治療1200余例。其中，380例為臨床難治性病例，絕大多數收到明顯效果，現將回顧性分析結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

男性258例（67.9%），女性122例（32.1%），年齡40～86歲，平均62（62±24）歲。

1.2 涉及科室

ICU、內科、外科、婦產科、兒科、消化科、骨科、中醫科、心腎內科、神經外科、心胸外科、泌尿外科、老年病房、內分泌科、神經內科、感染科、康復科等全院所有臨床科室。

1.3 原發病

左小腿上段完全離斷、左下肢急性肌筋膜壞死、左脛腓骨開放性粉碎性骨折、清創術后感染（氣性壞疽）、口底蜂窩組織炎、頜面多間隙感染（左）、過敏性哮喘、哮喘性支氣管炎、肺感染（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA））、腸梗阻、脾多發膿腫自發破裂、糖尿病、糖尿病足左下肢截肢術后、上額竇乳突狀瘤切除術后、膀胱全切術后、創傷失血性休克、毒血癥、兔熱病、腰椎間盤突出癥、腦血管意外、食管癌術后、賁門癌術后、左下肢動脈栓塞截肢術后、剖宮產術后、左側股骨粗隆間骨折、顱腦外傷、藥物過敏性休克、腹腔臟器損傷、車禍多發傷、消化道穿孔、直腸癌術后、肺部部分切除術后、冠心病、腦出血后遺癥、慢性腎衰竭、肺結核、胃癌術后、肝硬化、肝膿腫、截癱、急性胰腺炎、腦外傷、新生兒敗血癥、急性一氧化碳中毒、急性腎衰竭、心梗后疑似肺感染等。

2 典型病例

2.1 病例1

患者，女，67歲，于2008年12月6日以“2型糖尿病并酮癥酸中毒、泌尿系感染、腎功能不全、肝癌？肺轉移癌？肺部感染”入院，后發現肝膿腫。入院時查體:體溫（T）36.8℃，脈博（P）98次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）120/70mmHg（1mmHg＝133.322 Pa）。化驗檢查:血系列白細胞（WBC）31.7×109·L－1，中性粒細胞百分比（N）80.1%；尿常規示酮體（+），行肝穿刺引流術，術后給予頭孢他啶6.0 g·d－1、左氧氟沙星0.4 g·d－1、奧硝唑200mL·d－1抗感染與營養、降糖治療，患者咳嗽明顯，伴大量黃色泡沫痰，腹脹，無發熱、呼吸困難，查體肺部可聞及大量濕音。2009年1月5日，臨床藥師應邀會診，患者實驗室檢查回報:痰超高倍鏡檢WBC 5～15/HPF，見革蘭鏈球菌及霉菌存在；痰培養示酵母菌感染，引流液亦發現有霉菌存在。臨床藥師認為:根據患者病情及實驗室檢查結果，據抗感染的臨床經驗分析，其酵母菌感染證據確鑿。建議:（1）霉菌感染成立，停目前使用的所有抗菌藥物，改用氟康唑0.2 g，qd（首次劑量0.4 g），治療5 d；（2）引流液做高倍鏡檢+細菌培養+藥敏試驗，有證據后再用敏感的抗菌藥物；（3）監測肝腎功能；（4）患者長期臥床、進食差，加上抗生素的長期使用，極易引起或已經發生胃腸道菌群失調，建議口服雙歧三聯活菌膠囊和地衣芽孢桿菌膠囊促進腸道微生態環境平衡。采納此建議治療后，患者咳嗽改善，肺部聽診變化不明顯，肝穿刺引流液細菌培養示酵母樣菌生長，引流液高倍鏡檢示白細胞（+++），膿球陽性。討論分析病例，藥師建議:（1）加強抗霉菌治療，氟康唑增至0.4 g，qd；（2）聯用萬古霉素1.5 g·d－1，早0.5 g、晚1.0 g（首劑1.0 g）；（3）監測肝腎功能。1月15日患者咳嗽輕、痰少，以白色黏痰為主，肺部濕音減少，雙下肢水腫消退，肝穿刺引流液含膿性分泌物，引流液細菌培養示屎腸球菌感染，對萬古霉素敏感；胸腹部CT提示肺部感染病灶范圍明顯縮小，肝右葉低密度影縮小。臨床藥師認為:患者引流液培養出屎腸球菌，證明了臨床藥師認為極有可能有陽性球菌感染的推測成立；藥敏試驗結果顯示屎腸球菌對萬古霉素敏感，萬古霉素改為1.0 g，bid抗感染治療；定期監測肝腎功能。并建議定期復查痰、引流液細菌學檢查以指導用藥，同時營養支持、降血糖，繼續置管引流。1月17日，患者咳嗽、咯痰減少，左肺呼吸音清，偶聞細小水泡音。血常規:WBC 7.68×109·L－1，N 48.64%。痰培養見酵母樣菌生長。痰超高倍鏡檢革蘭陽性菌及革蘭陰性菌同時存在。臨床藥師建議:氟康唑加量至0.4 g·d－1。1月19日復查血常規:WBC 12.94×109·L－1，N 49.84%；痰高倍鏡檢仍有白細胞、膿細胞，可見革蘭陽性雙球菌、革蘭陰性桿菌，未見霉菌；痰培養見酵母樣菌生長；引流液無菌生長，高倍鏡未提示霉菌存在；患者口腔及會陰部也未見到霉菌感染跡象。臨床藥師建議:依病情及早停藥。1月22日，痰高倍鏡檢:酵母菌；引流液高倍鏡檢（－）。2月17日患者無咳嗽、咯痰，雙肺呼吸音清，未聞及水泡音。查:血常規WBC 6.98×109·L－1，N 38.3%；引流液高倍鏡檢未發現細菌感染。患者出院。

分析體會:這是1例復雜的難治性感染病例。首先，患者是高齡，體重極輕（40 kg），體質非常虛弱；其次，患者有多年的糖尿病病史，給治療感染增加了難度；再次，入院時已是多處感染、混合感染。分析很可能由肺感染，血行至肝，繼發肝部感染并形成膿腫。臨床藥師在治療過程中的關鍵時刻，起了關鍵性的作用，根據多年的經驗在細菌培養結果未出來前，考慮到已有陽性菌感染的可能，及時地使用了萬古霉素，為患者的生存贏得了時間；并且在治療過程中，根據多年的臨床經驗，對病危患者大膽地單獨使用抗霉菌藥，停掉抗菌藥物，似乎存在很大的風險，但這正是其獨到的見解，抗霉菌很快見效；最后，根據多年的臨床經驗，抗生素長期使用極易引起或已經引起胃腸道菌群失調，建議口服雙歧三聯活菌膠囊和地衣芽孢桿菌膠囊促進腸道微生態環境。采取了以上3條有效、及時、果斷的建議措施，而且所有建議均被臨床及時采納，使生命垂危的患者起死回生，挽救了患者生命。

2.2 病例2

患者，女，60歲，于2009年1月29日行左開胸食管中段癌根治術后，當時雙肺呼吸音對稱，可聞及痰鳴音，給予阿莫西林/舒巴坦3.0 g，q12h；克林霉素1.2 g，q12h；泮托拉唑40mg，q12h，ivgtt。術后8 h發熱，T38.9℃，聽診左上肺呼吸音極低。第2天，最高T 39℃，P 120次/min，R 34次/min。之后幾天先后給予阿莫西林/舒巴坦、奧硝唑；頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、美羅培南等抗感染治療，效果不佳。患者持續高熱，體溫波動于38～39℃，呈稽留熱。聽診左上肺呼吸音低，右肺呼吸音清，未聞及明顯音。查:血WBC 10.45×109·L－1，N 79.94%；痰高倍鏡檢WBC 8～15/HPF，膿細胞偶見，偶見孢子和革蘭陽性球菌；痰培養見酵母樣菌生長；胸片示左肺感染、左肺門感染、雙側胸腔積液；胸CT示左肺上葉及下葉局限性膨脹不全、不除外感染，右下肺炎性改變，左側少量胸腔積液，雙側局限性胸膜肥厚，左側胸腔胃系食管癌術后改變。2月5日藥師應邀會診，建議:萬古霉素1.0 g，q12h（首劑1.5 g）+氟康唑0.4 g，qd，治療感染。用藥3 d后（2月7日）患者體溫下降，最低至37.2 ℃，復查:血WBC 9.14×109·L－1，N 76.24%；痰高倍鏡檢白細胞（+），少量革蘭陽性球菌。后患者體溫曾升至38.2℃，但可自行下降至37.3 ℃。復查:血WBC 7.84×109·L－1，N 76.5%；胸片示左肺上葉及下葉局部膨脹不全、左上葉病變范圍增多增重，右下肺炎癥改變較原片變化不明顯，左側少量胸腔積液局部形成包裹，雙側局限性胸膜增厚，右側胸腔胃系食管癌術后改變。2月10日，藥師建議:仍以萬古霉素和氟康唑聯用，萬古霉素用量可改為0.5 g，q8h；氟康唑0.6 g·d－1，上午0.2 g，下午0.4 g。2月14日，患者精神、食欲可，無發熱及咳嗽，聽診左上肺呼吸音略低。復查血常規:WBC 5.09×109·L－1，N 69.84%；痰培養無菌生長。停用萬古霉素，氟康唑改為0.2 g，q12h，抗感染治療。繼續治療1周后患者好轉出院。

分析體會:這是1例復雜的難治性感染病例。首先，患者是高齡，體質虛弱；其次，患者為癌癥術后，肺部存在嚴重的肺不張，抗感染難度加大；再次，術后療程長，病情危重。臨床藥師在抗霉菌過程中大膽地大劑量使用抗霉菌藥氟康唑，并未出現抗真菌藥常見的嚴重不良反應，這是臨床藥師多年經驗積累和知識的沉淀，積極有效地為臨床避免了一起可能的醫療糾紛。

3 效果分析

臨床藥師協助臨床治療難治性感染進行藥學監護380例，治愈率98%，取得明顯療效。近年來，由于廣譜抗菌藥、糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛使用，真菌如念珠菌、隱球菌和曲霉菌等條件治病菌引起的真菌感染已成為院內感染死亡的主要原因之一[1]，念珠菌病死率可達40%，侵襲性曲霉菌病死率可達50%～100%[2]。臨床藥師往往受命于患者病情危重的情況下，經過參與協助治療，真菌治愈率91%[3]。如病例1中臨床藥師的作用在于關鍵時刻協助臨床準確合理地選擇抗菌藥物，為患者的生存贏得了時間；病例2中臨床藥師的作用在于關鍵時刻大膽地大劑量使用抗霉菌藥氟康唑，并未出現抗真菌藥常見的嚴重不良反應。

4 實踐體會

4.1 臨床藥師協助臨床醫生治療難治性感染的實踐體會

難治性感染，即針對感染雖然使用了適宜的抗感染藥，仍不能達到療效的一些難以治愈的由細菌、病毒等致病微生物的侵襲所引起感染。近年來，由于抗菌藥物的廣泛使用使耐藥菌的發生率快速上升，耐藥程度日趨嚴重，MRSA、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、耐藥性肺炎鏈球菌（DRSP）、多重耐藥的銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和AmpC的腸桿菌科細菌以及泛耐藥菌等耐藥菌引起的難治性感染快速增多，患者年齡偏高或免疫功能低下如艾滋病或患有糖尿病、腫瘤、血液病或塵肺等基礎疾病的迅猛增長增加了其治療難度，如果診斷不及時、抗感染治療方案不得力，抗感染效果不佳，其預后差，有可能威脅患者的生命。

4.1.1 正確的診斷是合理選擇抗菌藥的基礎。根據筆者近20年的抗感染臨床藥學實踐分析認為，實際上絕大多數病例并不是真正的難治性病例，其中的大部分通過認真的分析能夠找出難治的原因，及時予以處理，是可以治愈的。大多數是臨床由于經驗或抗感染的知識不足等方面的原因沒有正確診斷和正確認識其感染。臨床藥師通過掌握臨床微生物學基礎、必要的診斷學基礎，以及相關的臨床知識，并通過逐步積累診治感染性疾病的經驗，從感染性疾病本身和規律作出初步臨床診斷，再從有經驗的化驗報告中得到證實，或可以從難治性病人的用藥史推測可能的致病菌，從而作出正確診斷。

4.1.2 合理選擇恰當的抗菌藥以期在感染部位達到有效濃度是關鍵。同樣體外抗菌有效的藥物，其臨床藥理特點各異，如血清消除半衰期、達到血峰濃度所需時間、血峰濃度高低、吸收快慢、體內分布、穿透細胞膜的能力、感染組織能否達到有效濃度等，即必須對每種抗菌藥物的臨床藥理學熟悉，才能選好藥品，得心應手地從品種繁多的抗感染藥中選擇恰當的抗菌藥物，這是臨床藥師的優勢所在。

4.1.3 制訂合理的給藥方案。不適當的抗感染治療，如劑量不夠、療程不足、聯合用藥方案不佳、用藥方式欠妥等導致療效不佳；沒有做到個體化給藥或沒有充分考慮到其個體的特殊性，而使其療效欠佳或不良反應加大。如何在最短的時間內挽救患者的生命，從筆者抗感染治療體會來看，往往可根據病人情況及時讓藥物起效，如根據病情和藥物的藥動學特點采用首倍劑量，往往在當天或第2天患者癥狀即有所改善。尤其對危重患者，初治方案的制訂至關重要，臨床藥師往往可以根據藥動學知識以及患者的肝腎功能等具體情況制訂合理的給藥方案。通過經驗的積累，臨床藥師在這方面可以做到游刃有余，真正做到個體化給藥，使藥物發揮最大療效，并避免發生不良反應的發生。這就需要臨床藥師發揮其特長，不斷地更新知識，提高認識，努力實踐。

4.2 臨床藥師成長的經驗體會

臨床藥師到臨床，要經過學習、實習，逐步參與藥物治療的過程。臨床藥師初上臨床，要抱著當實習生的態度學習，虛心聽取臨床醫師的分析，以及對病情的診斷和治療的體會和見解。有的臨床藥師不注意別人的感受，缺乏必要的溝通技巧，這就需經過經驗的積累，溝通技巧的學習和培養，逐步融入現代醫學治療團隊。臨床藥師經過臨床實踐的鍛煉、經驗的積累和沉淀，可以培養成為具有豐富經驗和獨立思考問題能力的某個方向的藥物治療學專家，在臨床治療中發揮獨到的積極作用。

臨床藥師通過實踐的積累，到一定階段，就不會像臨床醫師一樣有師傅帶徒弟，高年資醫師帶低年資醫師，而需要處理沒有見過的問題或者說是無經驗可循，這就需要更高的素質和要求。學會和善于解決問題，要有良好的藥學知識和較為全面的醫學基礎知識，潛心磨練，全面提升自己的藥物治療學水平，確實能在關鍵時刻解決臨床棘手的問題。如醫院內住院患者中深部真菌感染為多見，死亡率在70%～90%以上，治愈率很低。目前，臨床治療真菌感染的藥物有限，臨床藥師在長期的抗感染實踐中，以獨特的思維方式和視角對真菌感染的內在形成原因進行了思考，并以微生態環境來調整真菌感染灶的環境，協助臨床早診斷、早治療，藝術地使用抗真菌藥，使藥物發揮最大療效而又避免其可能出現的不良反應，最佳地發揮了臨床藥師的作用，既受到臨床的歡迎[4～8]，同時也受到患者及其家屬的感激。

[1]段蘊鈾.肺部真菌感染和治療[C].中國藥學會抗生素專業委員會.抗真菌藥物與真菌感染診治研究學術研討會議論文集，廈門，2003:60.

[2]汪 復.抗真菌藥臨床進展[C].中國藥學會抗生素專業委員會.抗真菌藥物與真菌感染診治研究學術研討會議論文集，廈門，2003:11.

[3]賈晉生，李樹峰.藥師協助臨床抗霉菌治療并進行藥學監護的實踐與效果[J].中國藥學雜志，2009，44（24）:1942.

[4]賈晉生，李世波，陳愛群，等.藥師參與臨床用藥治療難治性感染20例分析[J].中國臨床藥學雜志，2003，12（1）:41.

[5]賈晉生，李世波，李樹峰，等.藥師在參與協助臨床用藥治療難治性感染中的作用[J].中國醫院藥學雜志，2005，25（1）:84.

[6]賈晉生.藥師參與臨床用藥監護的實踐與形式[J].中國醫院藥學雜志，2005，25（12）:971.

[7]鄭 萍，劉世霆，張 慶，等.從實例中體會臨床藥學服務[J].中國藥房，2009，20（8）:635.

[8]眭玉霞，莊 捷.臨床藥師在臨床藥物治療中的作用[J].中國藥房，2009，20（29）:2320.