臨床藥師會診1例產后胎盤植入并感染淺析

張忠元，龍萍（1.武漢市第三醫院，武漢市 430060；.武鋼總醫院，武漢市 430080）

自2006年衛生部進行臨床藥師培訓以來，全國許多三級綜合甲等醫院都已經有了自己的專職臨床藥師參與到臨床查房和會診當中。筆者作為抗感染專業的臨床藥師參與泌尿外科的日常查房及院內感染患者的會診。現將筆者會診的1例產后胎盤植入并感染，且反復發熱的病例的診治過程進行總結分析，以期為臨床藥師開展工作提供參考。

1 病例摘要

1.1 現病史

患者，女，29歲，于2010年9月10日順產，分娩順利，自訴有少許組織殘留（具體不詳），未經清宮，自行出院。

2010年10月27日，開始出現陰道出血，量少，伴下腹部隱痛，在門診抗感染治療1周，使用青霉素800萬單位，qd，ivgtt+甲硝唑100mL，qd，ivgtt，腹痛稍微緩解。

2010年11月2日，開始出現發熱，偶有咳嗽，最高體溫（T）40℃，無畏寒，無寒戰，自用“退熱栓”，能暫時控制，2010年11月9日就診，以“盆腔炎”收入院。

入院后體格檢查（PE）:T 36.1℃，脈搏（P）80次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）110/80mmHg（1mmHg＝133.322 Pa），神清語利，精神可，發育正常，營養中等，表情自如，步入病房，查體合作。心肺聽診未聞及異常，腹平軟，全下腹無明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區無叩痛。

專科檢查（PV）:外陰已婚經產式，陰道暢，宮頸肥大，中度糜爛，見粉紅色分泌物自宮口流出，子宮平位，增大如孕3+月大小，活動可，壓痛（±），雙附件未及明顯包塊及壓痛。

入院診斷:胎盤植入；盆腔炎。

1.2 診療經過

2010年11月9日20∶00，患者入院，入院時T 36.1 ℃，24∶00左右T 38.9℃為當日最高，給予雙氯滅痛栓后緩解。擬給予頭孢替唑鈉抗感染治療，由于皮試（+），改用克林霉素1.35 g，qd，ivgtt。

2010年11月10日，患者體溫波動于37.2～39.2℃之間，取陰道分泌物行支原體培養、細菌培養、真菌培養以及藥敏試驗。于高熱時給予雙氯滅痛栓后緩解，抗感染治療方案不變。

2010年11月11日9∶00、14∶00、15∶00，連續3次查房。第1次查房，患者體溫正常，更換抗菌藥物，換用頭孢地嗪；第2次，T 40.8℃，患者畏寒、寒戰，不伴抽搐，無腹痛及陰道出血，行血培養，胸片示雙肺紋理增粗，請藥劑科、呼吸內科會診；第3次，藥劑科、呼吸內科會診，考慮給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉+甲硝唑或奧硝唑聯合抗感染，并盡早處理宮腔，關注前1日各項培養結果。

2010年11月12日15∶00，患者發熱，T 38.8 ℃，雙肺呼吸音粗，未聞及音，左下腹壓痛（+），退熱對癥治療。9∶00患者T 37.1℃，停用頭孢地嗪，改用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉+奧硝唑聯合抗感染治療，注意體溫變化及各項檢查結果回報。

2010年11月13日9∶00患者用藥后，日最高體溫較之前有所下降為T 38.3℃，當日晨T 36.1℃，細菌培養結果回報為:大腸埃希菌。考慮到各方面原因，臨床藥師建議患者，在體溫逐漸控制較好的情況下轉上級醫院做清宮手術治療，手術后繼續抗感染治療，建議選擇的藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或者亞胺培南/西司他丁。

2 臨床藥師會診分析

2.1 對于發熱的分析

該患者從入院前的1周開始發熱，自行給予抗菌藥物治療以及對癥的退熱治療后，體溫可以暫時恢復正常。來我院住院治療后，患者每日的體溫呈一日雙峰的狀態（在14∶00以及凌晨2∶00左右出現每日體溫的最高值），但是給予退熱和抗感染治療后可暫時緩解。首先，藥師通過詢問生活史得知該患者在產后不到40 d時，在家進行過坐浴；其次，臨床藥師從病歷得知患者可能有胎盤組織殘留宮腔；再次，患者自訴先出現腹痛、陰道出血約1周后繼而出現發熱癥狀。通過以上3點，藥師基本可以確定，發熱的原因為宮腔感染，而宮腔感染源于殘留的胎盤組織。患者目前體溫控制不好，有從侵襲性感染向系統性感染發展的趨勢，但是，目前還無證據支持全身感染或者血行感染，因為如果是菌血癥或者敗血癥患者的體溫應該呈明顯的弛張熱，而該患者不是。通過以上分析，臨床藥師告知該患者有以下治療途徑:①調整抗菌藥物治療方案，同時服用米非司酮使殘留胎盤娩出；②調整抗菌藥物治療方案，待感染控制后，若胎盤仍然殘留，則必須通過手術清除宮腔殘余胎盤；③若抗菌藥物對于該患者的感染控制不好，必須在使用抗菌藥物的同時進行外科手術的干預，處理宮腔的殘留胎盤；④如果前3種方案都無法做到控制感染，那么必要時必須進行子宮連同受累器官摘除，以防止感染的擴散。有了正確的治療思路后，臨床藥師考慮調整現行的抗感染方案:①患者因為曾經產后坐浴，腸道的細菌可能通過浴缸進入陰道，導致生殖道感染；②患者于入院后第2天進行陰道分泌物培養，盡管藥師會診時，細菌培養時間還不到48 h，但是臨床藥師到細菌室查看培養皿，并請教微生物室的老師，憑經驗得知應該是大腸埃希菌；③患者在此之前曾經使用過青霉素類、第3代頭孢菌素類抗菌藥物，故應該高度懷疑是產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌；④患者胎盤殘留的可能性大，壞死組織在盆腔內可能會累及附件以及卵巢，造成這些器官的積膿，最好合用抗厭氧菌的藥物，并可行B超檢查，明確以上推斷。基于以上的分析，臨床藥師給予患者頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1.5 g，q6h，ivgtt，合并甲硝唑100mL，q12h，ivgtt，抗感染治療。

2.2 對于其他藥物的分析

在此，臨床藥師提出對于縮宮素使用的一些觀點:因為患者自訴，每次靜滴縮宮素都會腹痛，隨后就出現發熱、寒戰。藥師分析最有可能的原因是縮宮素宮縮的同時子宮的血管也在收縮，導致血流加快，按照目前患者的狀況，很有可能導致細菌在血中加快傳播，同時也加快了抗菌藥物在感染部位的清除。故建議是否可以考慮停用該藥物，因為僅僅通過縮宮素想將子宮內殘留的胎盤娩出的可能性不大，所以在弊大于利的情況下建議停用該藥。

2.3 對于胎盤植入的藥物治療

對于該患者胎盤植入，可以使用米非司酮治療，用法為米非司酮75mg，po，qd或分50mg早晨空腹服，及25mg晚空腹服，連服6～15 d。其治療機制為[1]:米非司酮競爭性結合胎盤絨毛上的孕酮受體，阻斷孕酮作用，引起絨毛變性壞死，絨毛組織從子宮肌層剝離，或者直接作用于絨毛組織，誘導滋養細胞的凋亡，調節凋亡基因促進絨毛滋養細胞及腺上皮細胞凋亡，并通過改變蛻膜組織局部淋巴細胞和自然殺傷細胞導致免疫微環境被破壞，引起滋養細胞變性壞死，從宮壁分離剝落甚至吸收。同時米非司酮通過阻斷孕酮對子宮肌層的孕酮受體作用，而引起子宮收縮，排除蛻變的胎盤組織。據報道[2]，80%以上的病例在治療停止1周內陰道流血停止，其中胎盤植入病例可見有大塊壞死胎盤組織排出，并被病檢證實。全部病例在2周內陰道流血停止，血絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）正常，B超檢查宮腔內無組織殘留，為正常宮腔回聲。另有2009年鄭亮玉等對于37例米非司酮治療胎盤殘余的研究顯示[3]:米非司酮治療胎盤殘余的治愈率達64.9%，失敗僅3例，而且均為胎盤完全植入者。

3 臨床醫師對藥師意見的采納及效果

從實際的診療過程，臨床醫師基本接受了藥師調整的抗感染方案，只是將甲硝唑用奧硝唑代替。會診后，患者的體溫仍然控制不好，但是很明顯的是每日最高體溫已經較之前明顯下降，說明:（1）患者的抗感染方向正確；（2）僅僅靠用抗菌藥物達不到控制感染的目的，必須給予外科手術的干預。

患者轉上級醫院后，通過手術治療，并于手術后使用亞胺培南/西司他丁抗感染治療，同時使用米非司酮促進胎盤組織娩出，半月后治愈。

4 討論

4.1 關于抗菌藥物的選擇

對于大腸埃希菌的治療，許多醫師一般都會選擇普通的第3代頭孢菌素，這個是沒有錯誤的。但是醫師容易忽視的是產ESBLs（+）的大腸埃希菌，其產生的ESBLs將會分解第3代頭孢菌素使其難以達到抗菌效果，所以針對這類產ESBLs（+）革蘭陰性桿菌臨床藥師想到了3類抗菌藥物，即碳青霉烯類、頭霉素類、第3代頭孢/酶抑制劑。在會診時，之所以選擇頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是考慮到:首先，該藥物發生抗生素相關性腹瀉的不良反應幾率較碳青霉烯類藥小，這一點也正是臨床醫師容易忽視的問題；其次，如果現在使用碳青霉烯類抗菌藥物，選藥級別過高，一旦控制不住，將無藥可用；最后，臨床藥師認為在患者的感染病灶（殘留胎盤）未得到有效清除的情況下，僅僅通過抗菌藥物不可能完全控制感染，僅僅只能預防感染的進一步發展。

4.2 藥學監護

藥學監護是臨床醫師最容易忽視的地方，也是臨床藥師開展工作最好的切入點，因為這可以減少醫師沒有考慮到的問題，避免不必要的醫療糾紛。該患者使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉要進行如下藥學監護:①抗生素相關性腹瀉的發生。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉靜點后其副作用為腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐，給予雙歧三聯桿菌片4片，tid，予以預防。如在治療過程中發生與飲食及其他因素無關的稀便、水樣便，應該及時進行大便常規檢查。②頭孢哌酮導致的凝血障礙。曾有頭孢哌酮導致出血的報道[4]，其發生機制可能與頭孢哌酮分子中含有N-甲基硫基四氮唑側鏈有關，該結構影響機體對維生素K的合成，引起體內維生素K水平降低而導致凝血功能障礙。該患者入院前出現陰道出血，因此該患者使用頭孢哌酮需注意患者的出血傾向；與此同時，使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后消化道出血、便血的情況也有報道[5]，所以在使用此藥期間須監測凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）的變化，必要時合用維生素K1。③因為患者處在哺乳期，所以我們必須考慮藥物在乳汁中的濃度。有報道[6]，舒巴坦在產后婦女的藥動學值與正常年輕男子和外科病人的值相似。提示在產后治療時，不需要調整舒巴坦的劑量，并表明相同的劑量方案在產后婦女中產生的血清濃度與健康人相似或稍低。舒巴坦排入母乳少（1.56μg·mL－1），這與頭孢哌酮相似（在靜脈注射2.0 g后為0.6μg·mL－1）。因此，在母親接受頭孢哌酮/舒巴坦治療時繼續給嬰兒喂奶可能對嬰兒是安全的。④雙硫侖樣反應在注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的不良反應中占較大比例，達22.73%[7]。故在應用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉前應該詢問患者是否飲酒，并告知患者在使用過程中以及使用后的1周內禁止飲酒。

4.3 關于臨床思維

在整個過程中，臨床藥師抗感染的思路是十分正確的，從感染源找起，再定位是局部感染還是系統感染抑或是全身感染；緊接著分析最有可能感染的病原學，開始經驗治療；最后，根據治療效果和臨床的病原學證據改變抗感染方案以及進行必要的外科手術干預盡早清除感染灶。

5 結語

臨床藥師參與臨床藥物治療的基礎是臨床思維和對藥物特點的掌握，與臨床醫師的交流過程中不能只關注藥品，僅僅從藥物的角度和臨床醫師交流是遠遠不夠的。臨床藥師會診時要通過醫師介紹病情、床邊問診以及查看相應的影像學和實驗室檢查對患者有一個全面的了解后，再作出自己的會診意見并詳細對臨床醫師講解調整藥物治療方案的理由。例如該病例中，臨床藥師改變抗感染方案，就是通過問診患者的生活史、通過詢問細菌室的細菌培養結果而做出的，這樣臨床醫師覺得更有說服力，臨床藥師的會診意見才更容易被臨床醫師所接受。

[1]翁梨駒.米非司酮的研究進展[J].中華婦產科雜志，1995，30（9）:565.

[2]歐陽為相，沙慧蘭，吳超英，等.米非司酮治療產后胎盤殘留23例[J].醫藥導報，2001，20（12）:765.

[3]鄭亮玉，吳綺霞，莊冬梅.米非司酮治療胎盤殘留37例[A].《醫藥導報》第八屆編委會成立大會暨2009年度全國醫藥學術交流會和臨床藥學與藥學服務研究進展培訓班論文集[C].2009年.

[4]譚清武，李慶華.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致嚴重凝血功能障礙[J].藥物不良反應雜志，2005，7（3）:210.

[5]王艷寧，鐘 慧.頭孢哌酮/舒巴坦鈉致凝血功能異常4例[J].中國藥房，2005，16（17）:1392.

[6]田 欣，張美玲，彭 軍.舒普深的臨床藥代動力學[J].天津藥學，1996，8（1）:72.

[7]周 群.注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉不良反應文獻分析[J].中國藥房，2010，21（22）:2093.