臨床藥師參與胸腔惡性孤立性纖維性腫瘤化療1例并文獻復習

馮光軍，楊 菁，張 慶（1.湖北丹江口市第一醫院藥學部，丹江口市442700；2.福建醫科大學協和醫院藥學部，福州市 350001；3.南方醫科大學南方醫院藥學部，廣州市 510515）

胸腔孤立性纖維性腫瘤（SFTP）是一種臨床罕見的間葉源性腫瘤，發生部位以胸膜最常見，約占胸膜腫瘤的5%。生物學特征為良性或低度惡性[1]，特點是血管豐富，血小板衍生生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、腫瘤生長因子（TGF）表達增強。孤立性纖維性腫瘤（SFT）有效治療方法是手術切除，惡性孤立性纖維性腫瘤（MSFT）術后復發率和死亡率仍然很高，為了防止腫瘤復發和轉移，化學性輔助治療是必要的。歐美文獻報道，SFT大多對化學治療藥物不敏感，只對少數化學治療藥物敏感[2]。國內少有對MSFT化學藥物輔助治療的文獻報道，也沒有一個對MSFT的治療指南。如何結合SFT的特點，選擇安全、有效的化學輔助治療藥物，是臨床醫師和臨床藥師關心的問題。

1 病例介紹

患者，女性，37歲，因左側胸痛2月，咯血10余天2010年7月15日入院。查體：胸廓對稱無畸形，呼吸運動不受限，觸診無摩擦感，肺下界位于右鎖骨中線第五肋間，雙肺未聞及明顯音，左肺叩診實音。實驗室檢查：血常規：白細胞計數（WBC）5.23×109·L－（1正常值（3.60～9.70）×109·L－1）；中性粒細胞（NEU）2.40×109·L－（1正常值（2.00～7.00）×109·L－1）；淋巴細胞總數（LYM）2.10×109·L－1（正常值（1.00～3.30）×109·L－1）；嗜酸粒細胞總數（EOS）0.39×109·L－1（正常值（0.05～0.30）×109·L－1）；中性粒細胞百分數（NEU%）45.8（正常值50～70）；嗜酸粒細胞百分數（EOS%）7.5（正常值0.5～5.0）；紅細胞計數（RBC）3.31×1012·L－1（正常值（3.50～5.00）×1012·L－1）；血紅蛋白（Hbg）99 g·L－1（正常值 110～150 g·L－1）；血生化：Cl－110.7 mmol·L－1（正常值 96～106 mmol·L－1）；Ca2+2.02 mmol·L－1（正常值2.03～2.54 mmol·L－1）；間接膽紅素（IBIL）4.3 μmol·L－1（正常值5.1～13.7μmol·L－1）；癌胚抗原（CEA）1.25 μg·L－1（正常值0.0～5.0 μg·L－1）；小細胞相關抗原22.08 ng·mL－1（高）；非小細胞相關抗原1.08 ng·mL－1。

計算機X射線斷層掃描（CT）檢查：左側胸腔下部巨大占位性病變，內部大部壞死液化，鄰近肺組織受壓不張，雙側少量胸腔積液。經胸外科會診后，行手術治療，術中見：左肺與胸膜無黏連；胸腔有血性積液，量約200 mL；腫瘤位于左側胸腔與左肺下葉黏連緊密，腫塊大小約25 cm×20 cm×15 cm，質脆，腫瘤包膜不完整。鈍性加銳性游離，連同腫瘤包膜完整切除腫瘤，同時切除被腫瘤侵犯的部分左肺下葉。

術后病理學檢查：送檢物：灰白色不規則組織，大小15 cm×14 cm×4 cm。送檢腫物由梭形瘤細胞構成，排列密集，局部排列疏松水腫，可見較多明顯壞死灶，之間見分支狀血管分隔，細胞異型明顯，核大淡染，可見病理性核分裂＞3/10HPF。免疫組化：Vimentin（+），CD34（部分+），CD117（－），Actin（部分+），Desmin（-），S-100（－），MC（－），CR（－），Ki-67（+，陽性指數＞75%），CD68（散在+），CK（－），EMA（－），CD99（+）。病理診斷：左肺胸腔惡性孤立性纖維性腫瘤。

術后化療：多西他賽注射液75 mg·m－2，靜脈滴注，第1天用藥；奈達鉑 80 mg·m－2，靜脈滴注，第1天用藥。21 d為1個周期，3個周期評價療效。患者身高162 cm，體重58 kg，體表面積為1.60 m2，計算用藥劑量，具體化療方案為多西他賽（120 mg）和奈達鉑（120 mg）各用500 mL生理鹽水配置靜脈滴注，先輸入多西他賽，后輸入奈達鉑，各自滴注時間大于1 h。

2 文獻復習與討論

SFTP術后化療是為了有效防止腫瘤可能未被完全切除或者腫瘤可能復發和轉移。MSFT對一般的常規化療藥敏感性差，臨床藥師積極參與到患者用藥方案制訂和監護中，查閱了國內外相關文獻。有報道稱，吉西他濱、伊立替康、順鉑的化療方案是耐藥的[3，4]，但是，Bacha EA等研究證實，阿霉素對SFT是有效的[5]，并且證實索拉非尼與阿霉素合用時，后者的藥-時曲線下面積（AUC）將分別增加21%和26%～42%，目前沒有文獻證實是否具有臨床意義；Yoshimasu T等[4]研究認為，絲裂霉素C和多西他賽體外對SFT是敏感的，目前還沒有此2種藥物體內有效的報道。目前，對SFT化療進展主要是對抑制血管生成的靶向藥物的研究，包括抑制血管內皮成纖維細胞生長因子的藥物（如α-干擾素）、血管內皮生長因子抑制劑（如貝伐單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼）等。Park MS等[6]在SFTP患者術后的化學治療回顧性研究發現，14例使用替莫唑胺和貝伐單抗聯用，其中79%的患者達到PR（基線病灶長徑總和縮小≥30%）；治療早期的效果更明顯，使用2個周期后，1個PR，13個SD（基線病灶長徑總和有縮小但未達PR）；20個月的中位隨訪跟蹤僅10例患者病情進展，中位生存期為8.6個月，14%的患者穩定。替莫唑胺屬于烷化劑，是周期非特異性藥，對增殖期細胞殺滅作用較強，對一部分非增殖期細胞也有殺滅作用，而且存在潛在的抗血管作用；貝伐單抗是血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑，是一種新型的血管靶向藥，血管靶向藥物通過抑制腫瘤血管的生成達到殺滅腫瘤的作用，二者聯用可以多途徑殺滅腫瘤，也可以相互降低單藥劑量，減少藥品不良反應。其他血管靶向藥如酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊馬替尼也可以起到穩定疾病的作用[7]。Stacchiotti S等[8]報道單用舒尼替尼的5例SFT患者中，1例穩定期達到22個月，另4例也獲得至少5個月的穩定期。Prunotto M等[9]證實伊馬替尼對PDGF受體野生型過度表達的放化療耐藥的MSFT患者可獲得21個月的疾病控制時間，在這21個月里腫瘤持續減小。劉德忠等[10]認為，腫瘤靶向藥具有高度的特異性，可以與化療藥物配合，用于個體化治療。2010年，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦聯合貝伐單抗與替莫唑胺作為SFT術后輔助治療的一線方案。考慮患者經濟情況，臨床藥師未推薦抑制血管生成的靶向藥，推薦多西他賽和阿霉素聯合用藥。沒有推薦多西他賽和絲裂霉素聯合用藥是因為目前此二者聯用還沒有體內對SFT有效的報道，醫師認為阿霉素有強烈的心臟毒性作用，患者可能不能耐受。考慮鉑類為周期非特異性抗腫瘤藥，雖然順鉑對SFT是耐藥的，但是未查到奈達鉑對SFT是敏感性的文獻報道。醫師認為，奈達鉑對多種實體瘤有效，與其他抗腫瘤藥聯用有協同增效作用，而且奈達鉑不良反應發生率低，患者耐受良好。結合臨床藥師推薦方案，醫師決定用多西他賽和奈達鉑聯合方案對患者進行化療。

本例患者接受了多西他賽和奈達鉑聯合化療，臨床藥師對患者進行了療效及不良反應監護[11]，向臨床醫師和護士指出應先輸注多西他賽后輸注奈達鉑，以免降低多西他賽的消除率；在開始輸注多西他賽時，密切注意患者生命體征，多西他賽的滴數為每分鐘20滴，10 min后稍調快滴數。患者在3個療程后復查CT顯示腫瘤復發并胸壁轉移，穩定期為3個月。通過對1例MSFT患者化療監護追蹤及文獻復習，了解SFT化療現狀及進展，建議對SFTP進行化療時多考慮抑制腫瘤血管生成的靶向藥，或者選擇抑制腫瘤血管生成的靶向藥和其他抗腫瘤藥聯合。

3 結語

臨床藥師通過參與此例患者治療過程和文獻復習，體會到疾病發生機制和藥物特點對合理用藥的重要性。臨床藥師在參與臨床用藥過程中，應具備一定的臨床知識和豐富的藥學知識，及時了解疾病藥物治療最新進展，為更好地服務于臨床打好基礎。

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