化療藥物在上皮性卵巢癌治療中的應用及研究進展

武童，趙純全（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶市 400016）

上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢惡性腫瘤的85%～90%，死亡率居婦科惡性腫瘤首位[1]。目前其治療方法以手術和化療為主。由于該病起病隱匿，早期無特異性癥狀及體征，且缺乏有效的早期診斷方法，初診時約70%的病例已屬晚期從而失去最佳治療時機，即使手術，術后也極易復發，故化療成為治療EOC的重要的有效手段之一。近年來，隨著研究的深入，化療藥物及化療方式不斷改進，其在EOC的治療中顯示出了更重要的作用。

1 化療藥物

20世紀70年代，EOC的化療以烷化劑如馬法蘭、環磷酰胺、苯丁酸氮芥為主。直至80年代初期，一種新的、更有效的藥物——順鉑應用在EOC的治療中，大量研究逐漸確立了以鉑類為基礎的聯合化療的主導地位。從90年代開始，鉑類聯合紫杉醇化療方案在臨床應用逐漸廣泛，目前已公認紫杉醇加卡鉑是晚期EOC的標準一線化療方案[2]。然而，盡管多數患者在一線治療后能達到臨床完全緩解，但其中55%～75%的患者會復發[3]。近年來，化療藥物的發展在一定程度上延長了復發性卵巢癌患者的生命，為她們帶來了生機。現將EOC的常用化療藥物介紹如下。

1.1 鉑類

1.1.1 順鉑。屬第1代鉑類抗癌藥物，其抗腫瘤作用顯著，抗腫瘤譜廣，20世紀70年代以來已被臨床廣泛應用于治療多種惡性腫瘤，是治療EOC最有效的藥物之一[4]。順鉑是一種以濃度決定療效的抗腫瘤藥物，短時間內給藥濃度越高，療效越好。但它具有的腎毒性、消化道反應、神經毒性及耳毒性限制了其大劑量應用，影響了療效。在鉑類藥物中，順鉑的腎毒性最嚴重，且與藥物劑量有關，臨床上采取水化、利尿藥稀釋尿液及巰基化合物減少腎損害。其次為胃腸道反應，許多患者因此而不能完成治療，臨床上應用5-HT3受體拮抗藥以及地塞米松可明顯減輕惡心、嘔吐癥狀。順鉑的另一劑量限制性毒性為神經毒性，主要表現為神經末梢的損害。此外，腫瘤細胞的耐藥性也限制了其應用。但因其價格低廉、療效可靠，且伴隨腹腔灌注化療的發展，順鉑仍被廣泛應用于EOC的治療。

1.1.2 卡鉑。屬第2代鉑類抗癌藥物。與順鉑相比，其結構上以環丁二羧酸基團（CBDCA）取代順鉑分子上的2個氯離子，增加了水溶性；與順鉑存在明顯的交叉耐藥（交叉度約90%），但與非鉑類抗腫瘤藥物無交叉耐藥；抗癌譜與順鉑相似，療效相近，故可代替順鉑用于一些癌癥的治療。因其腎毒性、神經毒性遠低于順鉑，胃腸道反應輕，幾乎無聽力損傷作用，故患者更易于接受。卡鉑的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制，表現為短暫性血小板降低，可輔以升血藥、自體骨髓移植、克隆刺激因子改善癥狀。現紫杉醇聯合卡鉑已被公認為晚期EOC的標準一線化療方案。

1.1.3 奈達鉑。亦屬第2代鉑類抗癌藥物，是一種廣譜、高效、低毒的鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥[5]，已被用于EOC等多種惡性腫瘤的治療。它的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制所致的血小板降低，發生率為80%，血液學毒性較順鉑高，但其腎毒性、胃腸道反應及耳毒性較順鉑輕，尤其適用于老年患者，腎功能輕度損害者可減量使用。

1.1.4 奧沙利鉑。屬第3代鉑類抗種瘤藥物，是一種穩定的，水溶性的鉑類烷化劑。其抗癌譜廣，抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當或更好，與順鉑及卡鉑無交叉耐藥性，可用于EOC的二線化療。劑量限制性毒性為周圍神經毒性，主要表現為急性綜合征和逐漸發展的劑量限制性累積性感覺神經障礙等2類不同癥狀的神經毒性反應。急性毒性表現為指端或口周感覺異常或麻木，急性喉痙攣發生率為1%～2%。應避免喝冷飲或呼吸冷空氣，減少外界刺激，可減少不良反應的發生率。奧沙利鉑對消化道及骨髓功能的影響較小，幾乎不會引起腎毒性的損害[6]。

1.2 紫杉醇

紫杉醇是以紅豆杉屬植物為主要原料提取的一種雙萜類化合物，其通過作用于微管系統、干擾細胞的有絲分裂、阻礙腫瘤細胞的復制而起到抗腫瘤的作用。紫杉醇的臨床應用，不僅改善了卵巢癌二線治療的療效，而且紫杉醇聯合卡鉑已作為晚期EOC的標準一線化療方案。隨著臨床應用的廣泛，其不良反應發生率明顯增多，主要包括:過敏反應、骨髓抑制、神經毒性、心臟毒性及關節、肌肉痛等。過敏反應為非劑量限制性毒性，最嚴重的表現為過敏性休克、支氣管痙攣，治療前給予地塞米松、苯海拉明及H2受體阻滯藥進行預防性治療，可明顯降低嚴重過敏反應的發生率。由于過敏反應為非劑量依賴性，故減少紫杉醇劑量不會改善癥狀，必須停藥，并采取積極救治措施。紫杉醇的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制及神經毒性。總而言之，紫杉醇是治療卵巢癌的一種安全、有效的藥物，既可用于初發患者，也可用于復發及難治性病例，且化療過程中出現的毒副反應多可耐受，故被廣泛應用于臨床。

1.3 多西他賽

又名多烯紫杉醇，是半合成的紫杉類藥物，臨床藥理學研究證實，其抗癌活性強于紫杉醇，且與紫杉醇無交叉耐藥。近年多個臨床研究證明，多西他賽治療鉑類耐藥的卵巢癌具有較好的療效[7]，單藥治療卵巢癌有效率為20%～40%，聯合鉑類有效率在60%以上。對紫杉醇耐藥的卵巢癌患者使用多西他賽仍然有效[8]。主要毒性反應為粒細胞減少及液體聚集性毛細血管滲漏綜合征，與累積劑量及療程有關。近幾年的臨床隨機研究表明，作為治療EOC的一線化療藥物，多西他賽加卡鉑的治療療效與紫杉醇加卡鉑相同，但其神經毒性明顯低于紫杉醇加卡鉑。雖然多西他賽加卡鉑作為一線藥物治療晚期EOC的遠期生存率還有待于長期觀察，多西他賽聯合其他藥物治療EOC還有待于進一步研究，但我們相信，多西他賽作為一線藥物治療EOC在提高患者生存率、改善患者生活質量方面會有很好的前景。

1.4 拓撲替康

拓撲替康是一種半合成、水溶性、喜樹堿的衍生物，是從中華喜樹的樹干中提取的一種生物堿，它可以通過影響拓撲異構酶Ⅰ的正常功能而抑制快速分裂細胞的復制。該藥已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準為EOC二線化療藥物。據報道拓撲替康與紫杉醇有大致相同的臨床有效反應率、無疾病進展期及總體生存率。一項大型Ⅲ期臨床研究[9]顯示，拓撲替康治療惡性腫瘤的劑量限制性毒性為骨髓抑制，尤其是中性粒細胞減少，對粒細胞集落刺激因子（G-CSF）反應良好，貧血及血小板降低的發生率及程度均較低，故多數患者能按期足量化療，其血液學毒性可逆。拓撲替康的非血液學毒性通常較輕微，不會影響劑量，最常見的有脫發、消化道反應等。

1.5 脂質體阿霉素

1999年美國FDA批準將脂質體阿霉素用于紫杉醇和鉑類耐藥的EOC。作為一種抗癌靶向性的新劑型化療藥物，具有作用時間長、局部濃度高、毒副作用小等優點。對復雜性和難治性卵巢癌有一定作用[10]，特別是對鉑類敏感患者[11]，生存期較應用拓撲替康有明顯優勢[12]。MITO-2多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床研究在820例卵巢癌患者中比較了紫杉醇+卡鉑方案（PC）和卡鉑+脂質體阿霉素方案（C-PLD）作為一線治療的療效[10，13，14]。兩者在療效方面無顯著性差異；而在安全性方面，與PC方案組相比，C-PLD組脫發和神經毒性的發生率顯著較低，貧血及血小板減少的比例增高，但很少需要輸血治療，皮膚毒性和口腔炎的發生率較高，但嚴重程度較低。

1.6 吉西他濱

吉西他濱為嘧啶類抗代謝藥物，目前已證實對多種實體癌有效，應用于卵巢癌二線化療，其有效率為15%～20%[15]。在卵巢癌治療中，無論是單藥還是與其他抗癌藥物聯合，無論是對鉑類敏感還是對鉑類耐藥或抗拒者，吉西他濱均顯示出較高的療效。其毒性小，臨床耐受性好，主要毒副作用有粒細胞減少及血小板減少、胃腸道反應、支氣管痙攣等。

2 化療方式

目前EOC的化療方式主要是靜脈化療及靜脈腹腔聯合化療。靜脈化療的血藥濃度高，并同時對轉移灶起作用，但腫瘤局部和腹腔內藥物濃度低，藥效維持時間短，且受到全身不良反應的限制，無法增加藥物劑量。卵巢癌盆腹腔廣泛種植轉移是腹腔化療的基礎。腹腔化療的腫瘤局部藥物濃度高，藥物與腫瘤廣泛接觸，作用時間長，化療同時可抽出腹腔積液，且減輕了藥物的全身反應，但腹腔化療對轉移灶則療效甚微。目前大量臨床試驗研究表明，卵巢癌腹腔化療是一種切實有效的治療方法，可提高卵巢癌患者的存活率和生活質量[16]。常用于腹腔化療的藥物為順鉑。新發展的腹腔溫熱化療也為提高化療效果、改善患者預后及生活質量開辟了一種新方法。Yoshida等[17]對10例晚期卵巢癌的患者進行了腹腔熱灌注化療，認為腹腔熱灌注化療是可行的，產生的毒性易于處理，是晚期卵巢癌很有希望的治療手段之一，獲得了很好的中位無進展生存率和總的生存率。此外，卵巢癌還可采用淋巴管灌注化療、動脈化療（IAC）等，但尚需進一步研究。

3 結語

近年來，對卵巢癌的化療已取得多方面的進展，化療已成為卵巢癌重要的治療手段之一。新的化療藥物及化療方式的應用在一定程度上改善了EOC患者的預后，但其中還有很多問題有待解決，需要進行更多的臨床研究，我們期待尋找到高效、低毒、安全及依從性好的化療藥物或化療方案，從而提高EOC患者的生存率及生活質量。

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