Th17在原蟲感染免疫中的作用

張 蕾,汪 明

(中國農業大學動物醫學院國家動物寄生原蟲實驗室,北京 海淀 100193)

Th17細胞是一類新發現的CD4+T細胞亞群,參與機體的免疫應答,介導炎性反應,已經成為近期的研究熱點。Th17細胞介導的免疫涉及抵抗胞外菌感染、介導慢性炎癥、參與自身免疫病和腫瘤發生[1],但近來的研究表明,Th17細胞在原蟲感染過程中也扮演重要角色。原蟲病是危害人類及動物健康的一類重要的寄生蟲病,有關原蟲感染過程中機體免疫系統應答的研究是研究原蟲感染和尋求預防治療對策的新領域,本文主要綜述 Th17細胞在原蟲感染中作用的研究進展。

1 Th17細胞概述

在機體的適應性免疫應答中,CD4+T細胞作為效應T細胞的重要成員之一,參與免疫應答的各個階段,協調固有免疫和適應性免疫系統的功能活性,并在免疫調節中發揮著關鍵作用。根據產生細胞因子和生物功能的不同,傳統上將CD4+T細胞分為Th1和T h2兩類亞群:Th1細胞分泌IFN-γ和IL-12,清除胞內病原微生物;Th2細胞分泌IL-4、IL-5和IL-13,清除細胞外病原微生物并參與變態反應。IFN-γ和IL-4相互拮抗,調控 T hl和Th2細胞的擴增和功能。這種Thl/Th2模式直到2005年被打破,新發現了一類新的CD4+T細胞亞群,以分泌 IL-17為主,被命名為Thl7亞群。

1.1 Th17細胞的發現 T hl7細胞的發現源于自身免疫性疾病的研究。以往研究認為自身免疫病是由Thl細胞介導,后來在對EAE的研究中發現,敲除IL-12或IFN-γ基因后,小鼠炎癥反應非但沒減輕反而加劇,且在患病小鼠中樞神經系統中發現有大量分泌IL-17的CD4+T細胞浸潤。后來人們在研究這群細胞的分化發育過程中發現,分泌IL-17的CD4+T細胞是一類不同于 Th1和Th2的細胞亞群,命名為T hl7細胞。

2 Th17細胞在原蟲感染中的作用

2.1 Th17細胞在弓形蟲感染中的作用 弓形蟲(Toxoplasma)可侵犯除紅細胞以外的任何有核細胞,所導致的弓形蟲病(Toxop lasmosis)是一個世界性的公共衛生難題。

2005年,Kelly等人首次證明IL-17/17R介導的信號在宿主抗感染免疫中發揮關鍵性作用。研究發現IL-17R缺陷的C57BL/6小鼠感染弓形蟲后死亡率顯著提高,Kelly認為這與在感染早期感染部位缺乏嗜中性粒細胞的聚集有密切關系。IL-17/IL-17R信號能夠促進嗜中性粒細胞的發育、移行及活化,且嗜中性粒細胞能夠有效清除寄生蟲,減輕后期適應性免疫應答的負擔。IL-17通過結合IL-17R介導趨化因子MIP-2的產生從而招募嗜中性粒細胞聚集,這些結果說明IL-17也參與了鼠弓形蟲感染的宿主防御反應[2]。

2010年,Guiton等人研究發現,IL-17R信號途徑對感染弓形蟲的C57BL/6小鼠是有害的。IL-17R缺陷小鼠的回腸炎癥狀減輕(沒有出現腸道的廣泛壞死和出血),存活時間明顯延長,原因是IL-17R缺陷小鼠感染過程中在感染部位嗜中性粒細胞聚集減少,從而減輕了病理進程。用IL-17A抗體中和試驗也能降低炎癥反應,延長感染小鼠的存活時間,原因可能是由于IL-17A功能的抑制能使IL-10和IFN-γ產量增加,從而增強的小鼠抵抗弓形蟲感染的能力[3]。綜上所述,IL-17介導的應答可能具有保護性和致病性雙重作用,兩者的平衡決定著感染的發展。

2006年,Stumhofer等人發現IL-27R受體缺陷小鼠感染弓形蟲后的IL-17的表達量顯著增加,誘導了更為嚴重的腦炎癥狀。IL-27通過抑制 Th17細胞的發育來抑制弓形蟲誘導的慢性中樞神經系統炎癥的發生[4]。

2.2 Th17細胞在瘧原蟲感染中的作用 瘧原蟲(Plasmodium)引起的瘧疾仍然是嚴重威脅人類健康的重要傳染性疾病之一,據估計全球每年約有5億人感染瘧疾,約有數百萬人死于瘧疾。隨著惡性瘧原蟲抗藥性不斷擴大,目前仍無特效藥物和疫苗預防感染。

2009年,Shibui等人發現伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)感染早期,IL-17從感染后第5天表達量就開始下降且持續下降,這表明IL-17既不參與抗瘧原蟲感染的保護作用,也不參與瘧原蟲感染所致的早期死亡[5]。

2010年,Findlay等人證明了在瘧原蟲感染中IL-27R信號通路對效應性T細胞功能的調控起到了關鍵性作用。研究發現IL-27R缺陷小鼠(WSX-1)對伯氏瘧原蟲高度敏感,導致了嚴重的肝臟損傷[6],推測是因為IL-27是Th17信號通路的一個負調節因子,IL-27R缺陷加劇了 Th17型應答對組織的損傷。

2.3 Th17細胞在錐蟲感染中的作用 錐蟲(Trypanosoma)是一類具有廣泛宿主的血液寄生原蟲,主要通過水蛭和吸血昆蟲傳播,流行于亞洲、非洲、美洲,對人類的健康和畜牧業的發展造成較大的危害。

2010年,Miyazaki等人證明,IL-17對宿主抵抗枯氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)急性期感染具有保護作用。研究發現IL-17A-/-小鼠存活率降低,蟲血癥炎癥加劇,而且出現了多器官衰竭的現象。IL-17A-/-小鼠產生的 IFN-γ、IL-6和 TNF-α水平也顯著低于對照組。這些結果提示,IL-17A缺陷損傷了殺傷枯氏錐蟲的免疫細胞的活化[7]。同時,Mou等人也發現剛果錐蟲(Trypanosoma Congolense)感染小鼠的脾細胞和肝細胞都能產生IL-17,血清IL-17的水平在感染小鼠中也顯著上調。而且,IL-17處理小鼠能夠更迅速地控制寄生蟲感染,產生的蟲血癥的高峰也較低。這些結果都說明了Th17應答在剛果錐蟲(Trypanosoma Congolense)感染過程中對宿主起到免疫保護的作用[8]。

2.4 Th17細胞在利什曼原蟲感染中的作用 利什曼原蟲(Leishmania)是一種通過白蛉傳播的專性細胞內寄生的鞭毛蟲,可寄生于人和哺乳動物內臟引起人畜共患的利什曼原蟲病(Leishmaniasis),又稱為黑熱病。利什曼原蟲侵染宿主后在巨噬細胞內大量增殖,同時導致肝脾和淋巴結腫大受損。該病呈世界范圍行,2000年WHO報告全世界有1200萬黑熱病患者,每年新發病例在200萬人以上,另外有3.5億人面臨著感染威脅[9]。

2006年,Vasquez等人發現IP-10處理小鼠在感染了亞馬遜利什曼原蟲(Leishmania amazonensis)后IL-17被上調了3倍,后來很多的研究表明在利什曼原蟲感染都能夠檢測到的 IL-17的上調。2007年,Xin等人發現用L.am azonensis前鞭毛體感染的樹突狀細胞能夠優先誘導一類新型的IFN-γlowIL-10highIL-17highCD4+T細胞,但作為 Th17發育的關鍵性因子IL-23在感染過程中并沒有檢測到,作者認為在此感染過程中IL-17-producing CD4+T細胞的發育是通過一種IL-23非依賴途徑的[10]。

2009年,Kostka等人較為全面地研究了IL-17在碩大利什曼原蟲(Leishmania major)感染過程中的作用。研究發現在L.major能夠刺激樹突狀細胞分泌IL-23,從而誘導Th17分化而分泌IL-17,IL-17具有強大的招募嗜中性粒細胞的作用,嗜中性粒細胞的招募能夠調控疾病的進程[11]。但完全缺失Th17應答也會影響到宿主的保護性免疫。

同年,Anderson等人發現IL-27對于CD4+T細胞的發育中具有多重作用。在L.major感染過程中,IL-27能夠促進Th1和Th2的發育,阻斷不適宜的Th17細胞的發育,從而在維持免疫應答和發生病理變化兩者平衡中發揮關鍵性的作用[12]。

2010年,Wu和Lapara等人分別發現CpG和LPS都能夠誘導Th17的產生,而這兩種刺激劑都是Toll樣受體公認的配體,暗示了Toll樣受體和Th17應答之間可能存在相互調節的作用。

2.5 Th17細胞在其他原蟲病感染中的作用 球蟲病(Coccidiosis)是危害養禽業的一類重要的寄生性原蟲病,主要是由艾美耳屬的 7種球蟲引起的。2006年,Hong等人發現在堆型艾美耳球蟲(Eimeria acervulina)感染后第1天就能檢測到IL-17上調,在第5天能夠上調至2020倍,在感染后第10天仍然能夠檢測到高水平的IL-17。在柔嫩艾美耳球蟲(Eimeria.tenella)感染后第10天能夠檢測到IL-17被上調了3倍。在Lillehoj的研究中也有類似的結果[13]。2007年,Rudner等人發現 IL-23和IL-17參與宿主對卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)的抗感染保護性免疫[14]。

3 結語及展望

Th17作為一種新的輔助性T細胞亞群,在防御胞外細菌感染、介導慢性炎癥和自身免疫性疾病等過程中發揮重要作用。越來越多的研究表明,Th17細胞在原蟲感染免疫中發揮著重要作用,早期能夠迅速有效地招募嗜中性粒細胞至感染部位,從而有效地清除進入宿主體內的原蟲,但過度的Th17免疫應答也會加劇宿主的炎癥性病理損傷并阻礙病原體的清除。Th17細胞發現較晚,在原蟲感染過程中的作用更處于起步階段,在原蟲感染過程的發生以及調節機制還有待進一步研究。這些研究將為原蟲病的防治提供了新的免疫學方法和思路,即根據宿主機體免疫應答狀態、原蟲感染的強度的不同,在寄生蟲感染早期可適當地促進Th17細胞的免疫應答以提高宿主減蟲率,在感染晚期可適當地抑制Th17細胞的應答以減輕宿主免疫病理反應及組織損傷。

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