中國絕經前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經判斷標準及芳香化酶臨床應用共識(草案修正案)

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會

在我國乳腺癌的發病率呈逐漸升高的態勢，而其中絕經前患者較多。早期乳腺癌的輔助治療包含化療、放療以及內分泌治療等，其中一些治療會影響女性患者的卵巢功能，從而影響患者的月經狀態；同時乳腺癌患者接受內分泌治療的方式也與患者的月經狀態密切相關。正常情況下，中國女性絕經的年齡約在50歲左右，然而絕經的真正含義應該是卵巢功能的衰竭，月經狀態會受到多種外界因素的影響，僅停經的狀態并不足以說明患者是否已達絕經狀態。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)是目前治療絕經后雌、孕激素受體陽性乳腺癌治療的重要手段之一，對于自然人群的絕經標準的判斷，目前已經在有關的乳腺癌治療指南及其他文獻中做了明確的界定，但對于絕經前乳腺癌患者經化療后，和(或)應用選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)等藥物治療后出現閉經者，如何判斷為絕經，繼之能否給予芳香化酶抑制劑治療尚未達成共識。但大量的臨床證據均提示，絕經后患者在化療后服用SERM 2～3年或者5年后，改用AI可以進一步提高治療效果。故對于在治療過程中出現閉經的患者如何判斷絕經狀態是一個亟待解決的重要臨床課題。

化療對于卵巢的功能具有一定的影響，尤其是烷化劑的影響較為明顯［1］，但并非不可逆。對于輔助化療開始時未絕經的患者，化療中和(或)化療后單純停經并不是判斷絕經狀態的可靠指標，因為即使不能正常排卵或月經來潮，但其卵巢功能仍可能未完全受損而會逐漸恢復。對于這類患者不應直接給予芳香化酶抑制劑治療。由于輔助化療對卵巢的直接毒性作用，通常會引起治療誘導的月經狀態改變，卵巢受損的程度與患者接受治療時的年齡、化療方案以及藥物累積劑量和療程有關。化療致卵巢功能受損目前界定為＞3個月的閉經(停經)并且卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)≥30 MIU/mL(未孕者)［2］。如果化療導致正常卵巢功能的不可逆抑制、閉經持續存在或產生月經永久性停止，則稱之為化療誘導的絕經。不同的方案對卵巢功能損傷程度也不同，有文獻報道蒽環類化療方案引起停經的發生率要低于CMF方案［3］，也有學者認為蒽環類更高，所以認為蒽環類優于CMF［4］。40歲以下的患者停經發生率在8%～13%，40歲以上則為57%～71%。Fornier等［5］的研究提示，增加使用紫杉類藥物沒有對患者的月經狀態的改變增加影響，但也有研究結果顯示，序貫紫杉類方案停經的發生率要較單用蒽環類藥物高，AC方案的停經率約為55%，AC-T方案的停經率則為64%［6］。

年齡也是影響化療患者月經狀態的重要因素之一，可能是由于年輕患者較年老患者有更多的卵母細胞儲備，而化療后殘留的卵泡導致月經功能恢復［2］。Tham等［6］的研究顯示，年老患者較年輕患者更易發生停經(82%vs55%)。并且＞40歲的患者停經后不易恢復，而＜40歲者恢復率約為40%。在我國，據報道采用蒽環類方案化療的＜40歲的患者，永久性停經(絕經)率約為14%，40～45歲約為75%［7］。國外其他研究報道也有類似結果，平均年齡為36歲的患者停經率約為15%［5］，平均年齡為44歲者停經率約為69%，40～50歲的患者停經率約為75%［6］，50～60歲停經率約為81%［8］。

輔助治療能夠影響乳腺癌患者的月經狀態，而患者的月經狀態決定了患者內分泌治療的選擇。眾所周知，口服他莫昔芬5年仍是絕經前受體陽性乳腺癌患者的金標準方案，針對絕經后的患者則有AI可供選擇。IES臨床研究共納入了4 724例絕經后乳腺癌患者［9］，比較使用他莫昔芬5年與使用2、3年后改用依西美坦3、2年方案的療效，隨訪91個月的結果提示轉換方案能夠顯著提高雌激素受體(ER)陽性或不明患者的無病生存率，同時總生存率和無乳腺癌生存率也有不同程度的改善。這一結果對于絕經后的乳腺癌婦女內分泌治療方案的選擇具有重要意義。然而AI僅能應用于絕經后的患者。如何界定治療后的月經狀態，國外學者給出了AI用藥的一些建議［10］。但是，各研究對于絕經后的定義和入組標準有所不同。首個AI輔助治療研究ATAC的絕經定義較為嚴格，在年齡上以60歲為界，對于60歲以下(45～59歲)的患者，既在停經時間上又在激素水平上做出了規定，具有完整子宮的患者需至少停經12個月，對于停經少于12個月的患者(包括子宮切除者、接受激素替代治療者以及化療誘導停經者)，則其FSH水平需達到絕經后的標準［11］。

在IES中對于絕經的定義沒有包含激素水平的測定，而是側重于停經的時間，研究中規定年齡在≥55歲的患者停經至少2年，或者在疾病診斷時已停經至少1年［12］，因為診斷之后要先服用TAM 2～3年，所以總共停經時間將至少有3～4年。MA-17是1項研究他莫昔芬治療5年后再序貫應用來曲唑5年的研究，因此該研究對月經停經的定義中引入了他莫昔芬使用的情況，并結合患者的年齡和激素水平進行了分析［13］。

由此可見，制定統一的月經狀態判斷標準對今后的臨床工作尤為重要。我們根據以往的文獻報道以及我國的臨床資料分析，擬定患者絕經狀態的判斷標準，以期為乳腺癌患者的治療提供可靠的依據。總體而言，年齡、治療后閉經時間、雌二醇(estradiol，E2)和FSH水平是最主要的判斷月經狀態的指標。

對于未接受化療或內分泌治療、沒有因藥物誘導停經、自然狀態下的閉經者可根據NCCN標準判斷月經狀態。對于接受LH-RH激動劑或拮抗劑者無法判斷月經狀態，將不在本討論范圍內。本共識適用于我國部分乳腺癌患者在手術治療時或藥物治療前并未達到停經的狀態，但在接受化療和(或)內分泌治療中或過程后月經不再來潮者。然而我國患者的發病情況與西方患者有所不同，無論在停經年齡、乳腺癌發病年齡等方面都存在一定差異，由于目前尚無客觀可靠的證據支持，本判斷標準的產生方式是我國有關專家根據我國女性的月經特點，集體討論所達成的共識。對于這類患者我們建議根據以下判斷標準判斷其是否為永久性停經(絕經)：

⑴年齡≥50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經至少12個月，且E2及FSH水平連續測定至少3次均達到絕經后水平者。

⑵年齡在45～50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經至少24個月，且E2及FSH水平連續測定至少3次均達到絕經后水平者。

⑶年齡＜45歲者，由于卵巢功能恢復的概率較大，原則上不適用本標準。

⑷上述標準中，年齡可參考患者家族女性平均停經年齡做出個例調整。

部分患者可能在接受乳腺癌治療前因各種原因導致子宮不完整或子宮切除，而卵巢尚保留，這類患者雖然不能來月經來潮，但其卵巢仍然能夠分泌雌激素。由于切除子宮對卵巢的血供也會造成一定影響并使卵巢功能衰減，因此這類患者判斷其月經狀態則根據下列標準：

⑴年齡≥50歲，化療后滿1年，且1年內至少連續3次測定E2及FSH水平均達到絕經后水平。

⑵年齡在45～50歲，化療后滿2年，且2年內測定E2及FSH水平至少連續3次均達到絕經后水平。

⑶年齡＜45歲者由于卵巢功能恢復的概率較大，原則上不適用本標準。

推薦的激素檢測時間間隔以＞1個月為宜，激素水平受到不同的測量儀器和方法的影響，可建議依據測定單位具體設備所附注的絕經后參考值范圍，原則上參考值暫推薦：FSH＞40 U/L且E2＜110 pmol/L(或＜30 pg/mL)［14］，待國內臨床資料的進一步積累后再作調整。

臨床實踐中可根據上述共識判斷絕經狀態，在此基礎之上建議AI使用如下：

⑴手術或者化療前未絕經患者，在化療后出現閉經者，因為停經時間尚短，原則上建議先予以SERM治療，不推薦直接AI起始治療。

⑵對于＞45歲因治療而導致停經，等待其停經時間符合上述的絕經判斷標準后，可建議改用AI(可類比不同的AI轉換試驗，根據已服用他莫昔芬等的時間長短分別選用依西美坦、來曲唑或者阿那曲唑等)內分泌治療，但仍建議定期進行連續監測FSH以及雌激素水平，一旦定期測定的E2、FSH水平回復到絕經前水平，應當立即停用AI改回SERM治療，或者建議卵巢去勢后繼續服用AI治療。

⑶對于＜45歲的患者不推薦單獨使用AI。如臨床需要應用需同時聯合卵巢去勢。

⑷在接受AI治療過程中，一旦出現可能是月經原因造成的出血，應立即停藥，同時進行E2、FSH水平測定和相關婦科(子宮、宮頸等)檢查，如果臨床診斷為月經恢復，應終止AI治療，或者經卵巢去勢后繼續服用AI治療。

⑸所有在服用AI期間的患者均應當采取除激素類避孕藥之外的有效的避孕措施。

本共識指導專家：

沈鎮宙 復旦大學附屬腫瘤醫院宋三泰 中國人民解放軍307醫院張 斌 遼寧省腫瘤醫院

專家組組長：

邵志敏 復旦大學附屬腫瘤醫院

執筆：

陸勁松 復旦大學附屬腫瘤醫院

專家委員會(以拼音首字母為序)：

陳 強 福建醫科大學附屬協和醫院

鄧甬川 浙江大學醫學院附屬第二醫院

胡夕春 復旦大學附屬腫瘤醫院

黃 韜 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

江澤飛 中國人民解放軍307醫院

姜 軍 第三軍醫大學西南醫院

李惠平 北京大學第三醫院

厲紅元 重慶醫科大學第一附屬醫院

任國勝 重慶醫科大學第一附屬醫院

蘇逢錫 中山大學附屬孫逸仙醫院

王思愚 中山大學附屬腫瘤醫院

王先明 深圳市第二人民醫院

王永勝 山東省腫瘤醫院

吳 炅 復旦大學附屬腫瘤醫院

徐兵河 中國醫學科學院腫瘤醫院

郁 琦 北京協和醫院

張 瑾 天津市腫瘤醫院

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