老年乳腺癌患者新輔助內分泌治療的臨床應用

陳偉財 何勁松 王敏 吳恢升 王先明

深圳市第二人民醫院普通外科，廣東 深圳 518035

隨著人口逐漸老齡化，60歲以上的老年女性乳腺癌患者有明顯增多的趨勢。由于老年人就診意識不強，在就診時往往已是局部晚期，不宜即時手術。目前新輔助治療在乳腺癌綜合治療中占有重要地位，其臨床應用越來越廣泛，乳腺癌的新輔助治療包括新輔助化療、新輔助內分泌治療。以往通常使用化療的方式，但老年乳腺癌患者多伴有其他內科疾病，對化療耐受性差。新輔助內分泌治療一方面安全、有效，一方面治療方便、不需住院、減少醫療費用，尤其適用于老年人和一般情況較差的患者［1］。本研究分析我院2008年1月—2010年8月收治的45例60歲以上老年乳腺癌患者，采用依西美坦新輔助內分泌治療后手術，療效良好，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

我院2008年1月—2010年8月經空芯針活檢(CNB)組織學確診的老年乳腺癌患者45例，全部為女性，均首次確診為乳腺癌，年齡60～81歲，中位年齡66歲。按乳腺癌TNM國際分期法：臨床分期均為ⅡA～ⅢB，腫瘤均為單發，直徑≥2 cm，其中浸潤性導管癌32例，浸潤小葉癌13例；免疫組化：ER(+)PR(+)28例，ER(+)PR(-)11例，ER(-)PR(+)6例，其中ER(+)10例，ER(++)12例，ER(+++)17例；組織學分級Ⅰ級22例，Ⅱ級15例，Ⅲ級8例(表1)。本組患者腋淋巴結均通過細針穿刺活檢明確是否有腫瘤轉移，其中腋淋巴結癌轉移陰性者21例，陽性者24例。本組患者就診時均伴有一種到多種內科疾病，包括高血壓病、糖尿病、冠心病和慢支炎肺氣腫等疾病。

表 1 組織學分級及激素受體測定Tab.1 Hormone receptor statue and histological grade

1.2 免疫組化檢測

活檢標本經10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，每個蠟塊切3片。采用免疫組化SP法，所有試劑及SP試劑盒均購自福州邁新生物公司。常規免疫組化染色，DAB顯色，PBS代替一抗做陰性對照，用已知ER、PR、Her-2陽性的乳腺癌組織切片做陽性對照。

1.3 結果判斷

ER和PR蛋白的表達以細胞核內出現棕黃色顆粒為陽性染色，采用半定量法，分為陰性(-)和陽性(+、++、+++)共4個級別，其中“+”以上均為陽性表達，記為ER(+)或PR(+)，否則記為ER(-)或PR(-)［2］。

1.4 治療方法

診斷明確后，經治療小組跟患者及家屬充分解釋病情后接受新輔助內分泌治療，并簽署知情同意書。治療方案選擇第三代芳香化酶抑制劑，口服依西美坦，25 mg/d，治療期間注意骨質疏松的發生，適當補充鈣劑、維生素D，必要時配合雙磷酸鹽治療。所有患者新輔助內分泌治療均能堅持4個月療程，期間未接受其他治療。

1.5 臨床療效評估標準

本組45例患者新輔助內分泌治療前后均采用MRI方法測量腫瘤大小。療效按WHO制定的統一標準分為臨床完全緩解(cCR)：臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%；病情穩定(SD)：腫瘤體積縮?。?0%，或增加＜25%；疾病進展(PD)：腫瘤體積增加≥25%或出現新病灶；病理完全緩解(pCR)：手術標本中原發腫瘤區已無浸潤癌細胞，同時腋淋巴結未見癌轉移；總有效率=CR+PR［3］。

1.6 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件包檢驗、分析。療效與臨床病理因素的相關性采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效觀察

45例患者新輔助化療總有效率為75.6%(34/45)，其中cCR 2例(4.4%)，PR 32例(71.1%)，SD 11例(24.4%)，無PD，pCR 1例(2.2%)。45例患者新輔助治療后均進行手術，其中36例行乳腺癌改良根治術，9例行乳腺癌保乳手術。

2.2 療效與諸因素的關系

ER、PR雙陽性總有效率為85.7%、ER強陽性(+++)的總有效率為88.2%，明顯高于ER、PR非雙陽性、ER低陽性的總有效率；組織學低分級的總有效率為86.4%，明顯高于組織學高分級的總有效率(χ2=10.06，P＜0.01 ，表2)。

2.3 不良反應

全組45例患者均未出現嚴重不良反應，沒有因無法耐受而停止用藥者。有5例表現為面部潮紅、惡心、疲勞、骨關節痛，均程度較輕，其中有2例治療2個月后骨關節痛加重，予適當補充鈣劑及維生素D，癥狀有所好轉。

表 2 總有效率與病理因素的相關性Tab.2 The correlations of overall response rate (OR) and pathological factors

3 討 論

老年乳腺癌患者就診意識不強，在就診時往往已是局部晚期，同時多伴有其他重要內科疾病，不能耐受化療和手術，而且老年乳腺癌患者的雌激素受體多為陽性，化療對這些患者的療效并不高［4］。新輔助內分泌治療不良反應輕、療效肯定，并且能夠提供腫瘤激素敏感性方面的資料，如果術前內分泌治療有效，術后可以繼續使用，有效指導術后輔助治療，從而可以不選擇使用化療，降低了輔助化療的風險。更重要的是，對于局部晚期乳腺癌患者，通過新輔助內分泌治療，使局部腫瘤縮小，降低臨床分期，創造手術機會，減少手術切除范圍，從而減少手術造成的傷殘。本研究結果顯示，全組45例患者內分泌治療期間均未出現嚴重不良反應，沒有因無法耐受而停止用藥者。45例患者中臨床完全緩解2例，部分緩解32例，穩定11例，無進展病例，新輔助內分泌治療總有效率為75.6%。45例患者新輔助治療后均進行手術，其中36例行乳腺癌改良根治術，9例行乳腺癌保乳手術，結果令人滿意。

乳腺癌是一種全身性疾病，包括手術、化療、放療、內分泌治療及靶向治療等的綜合治療已達成共識［5］。對于沒有選擇化療而進行新輔助內分泌治療，我們應該嚴格進行病例的選擇：⑴60歲以上老年絕經后乳腺癌患者，伴有其他重要內科疾病，化療難以耐受；⑵病理明確診斷乳腺癌，免疫組化提示ER和(或)PR陽性表達；⑶能接受及堅持內分泌治療；⑷治療過程不良反應輕，腫瘤無明顯進展。本組患者年齡60～81歲，中位年齡66歲，所有患者就診時均伴有一種或多種內科疾病，包括高血壓病、糖尿病、冠心病以及慢支炎肺氣腫等疾病，45例患者內分泌治療不良反應輕，均能堅持4個月治療。

在病理、生物學因子關系中，ER和PR表達情況最為相關。PR蛋白的合成受ER的調控，PR陽性說明ER信號通路完整，ER和PR同時陽性表達者內分泌療效好。有文獻報道，新輔助內分泌治療ER、PR雙陽性療效最好，其陽性表達程度越高內分泌治療效果越好［6-8］。本研究結果顯示，ER、PR雙陽性患者總有效率為85.7%、ER強陽性(+++)者有效率為88.2%，明顯高于ER、PR非雙陽性、ER低陽性者有效率，但可能由于本研究的病例數較少，其療效差異未達統計學意義；另組織學分級Ⅰ級的有效率高達86.4%，分析原因應該與組織學分級低的腫瘤ER呈強陽性率高有關。

目前對新輔助內分泌治療的持續時間尚無共識［9］。一方面內分泌治療顯效的時間較慢，有效者新輔助治療時間應不少于4個月，延長治療時間可以提高緩解率，在嚴密隨訪條件下可以考慮延長治療時間至6～12個月［10］；另一方面新輔助內分泌治療對腫瘤局部控制率有限，腫瘤縮小后如無手術禁忌癥應適時手術，不可一味依賴內分泌治療試圖達到長期控制局部腫瘤的效果。據報道，新輔助內分泌治療可使腫瘤中心瘢痕化，并且隨著治療時間的延長可以進一步減少腫瘤的體積，但也可能出現耐藥［11］。本組45例患者均能堅持新輔助內分泌治療，4個月療程后手術，總有效率為75.6%，治療不良反應輕，療效良好。

60歲以上的乳腺癌均是絕經后患者，體內的雌激素是由雄激素在芳香化酶的作用下轉化產生的，而芳香化酶抑制劑的作用機制主要為阻斷絕經后女性體內雌激素的來源，外周組織，如脂肪和肌肉中由芳香化酶催化的雄激素向雌激素轉變是絕經后女性體內雌激素合成的主要途徑［12］。以阿那曲唑、來曲唑和依西美坦為代表的第三代芳香化酶抑制劑，具有對酶活性特異性、高效性的抑制作用，其可以通過抑制體內芳香化酶的活性而使絕經后女性體內雌激素水平降低，甚至降到目前測不出的水平，達到抑制腫瘤細胞生長的目的。目前有多個大型臨床試驗均顯示了其第三代芳香化酶抑制劑的問世，無論從復發、轉移乳腺癌，還是輔助內分泌治療的隨機試驗結果均顯示其療效優于他莫西芬［13-14］。芳香化酶抑制劑可分為兩類：甾體類芳香化酶不可逆失活劑(依西美坦)和非甾體類的芳香化酶可逆性或者稱為競爭性抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)。目前還沒有明顯的證據表明3類芳香化酶抑制劑哪一個更好，文獻報道，依西美坦不顯著增加骨質流失，不會導致骨密度正常發展為骨質疏松，且依西美坦是唯一可升高骨生成標志物的芳香化酶抑制劑，同時增加絕經后早期乳腺癌婦女的骨吸收和骨生成標志物。依西美坦母體和主要代謝物17-羥化依西美坦可以產生弱的似雄激素作用，促進骨生成標志物的水平升高［15］。本研究結果顯示，45例患者均采用依西美坦作為新輔助內分泌治療方案，療效良好，不良反應輕，未出現嚴重的骨事件。

綜上所述，ER和(或)PR陽性的老年乳腺癌患者采用依西美坦新輔助內分泌治療方案，一方面療效顯著，不良反應輕，能創造有利的手術條件，提高患者生活質量，改善預后；另一方面治療方便，不需住院，可以大幅度減少醫療費用，目前日益受到重視。

［1］左文述.現代乳腺腫瘤學［M］.第二版.山東: 山東科學技術出版社, 2006: 1071-1076.

［2］陳偉財, 何勁松, 宋淑芬, 等.乳腺癌ER, PR與Her-2, p53的表達及其相關性［J］.中國普通外科雜志, 2010, 19(8):935-937.

［3］沈鎮宙, 柳光宇, 蘇逢錫, 等.多西紫杉醇加表柔比星治療局部晚期乳腺癌的多中心Ⅱ期臨床研究［J］.中華腫瘤雜志, 2005, 27(2): 126.

［4］吳穎猛, 梁毅, 姜海明.新輔助內分泌治療高齡乳腺癌的臨床觀察［J］.現代醫院, 2010, 10(6): 72-73.

［5］陳偉財, 王先明, 佘曉佳, 等.乳腺癌ER、PR和Her-2的表達狀況與新輔助化療療效的研究［J］.山西醫科大學學報, 2010, 41(7): 599-602.

［6］王利霞, 施紅旗, 朱壽田.新輔助內分泌治療在絕經后乳腺癌中的應用［J］.實用腫瘤學雜志, 2008, 22(3): 259-260.

［7］馬特, 李爽, 張強, 等, 絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療近期療效觀察［J］.中國腫瘤臨床, 2007, 34(12): 706-708.

［8］ELLIS M J, TAO Y, LUO J, et al.Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics［J］.J Natl Cancer Inst, 2008, 100(19): 1380-1388.

［9］KAUFMANN M, HORTOBAGYI G N, GOLDHIRSCH A, et al.Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update［J］.J Clin Oncol, 2006, 24(12):1940-1949.

［10］張柏林, 徐曉洲, 王翔, 等.芳香化酶抑制劑手術前治療絕經后乳腺癌的療效觀察［J］.中國癌癥雜志, 2010, 20(1):239-240.

［11］姜偉娟, 王俊杰.老年乳腺癌患者新輔助內分泌治療進展［J］.癌癥進展, 2010, 8(3): 242-246.

［12］施旖旎, 何洛文, 陳勇, 等.308例老年婦女乳腺癌臨床病理特征, 甾體激素受體水平與預后的關系［J］.中華老年醫學雜志, 1997, 16 (4): 209-211.

［13］MOURIDSEN H, GERSHANOVICH M, SUN Y, et al.Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase Ⅲ study of the International Letrozole Breast Cancer Group ［J］.J Clin Oncol, 2001, 19(10): 2596-2606.

［14］BAUM M, BUDZAR A U, CUZICK J, et al.Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial ［J］.Lancet, 2002, 359(9324): 2131-2139.

［15］L?NNING P E, GEISLER J, KRAG L E, et al.Effects of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers, and plasma lipids in patients with surgically resected early breast cancer［J］.J Clin Oncol, 2005, 23(22): 5126-5137.