左旋門冬酰胺酶致腦梗死1例分析

衣淑珍，王凱（1.海軍總醫院藥劑科，北京市100048；.海軍總醫院兒科，北京市100048）

1 病例介紹

患兒男性，7歲。因確診急性淋巴細胞白血病（ALL）7個月，要求化療，于2011年1月17日入院。患兒自2010年4月于外院確診ALL，并行長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶（L-ASP）+潑尼松及環磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷化療4個月；2010年9月行6-巰基嘌呤+大劑量甲氨蝶呤及地塞米松+柔紅霉素+長春新堿+L-ASP化療；2010年10月行環磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤方案化療，出院后口服藥物維持治療8周。此次入院，為繼續強化治療。入院后患兒一般情況良好，查體心肺未見明顯異常，腹平軟，無壓痛，查凝血三項、血淀粉酶正常。2011年1月19日開始進行延遲強化治療，方案為地塞米松+多柔比星+長春新堿+L-ASP：地塞米松10mg·m－2d1～7、d15～21；多柔比星 25mg·m－2d1、d8、d15；長春新堿 1.5mg·m－2d1、d8、d15；L-ASP 10 000 U·m－2，d1、d4、d8、d11。患兒體重31 kg，體表面積為 1.2m2，具體劑量為地塞米松 4mg，tid，d1～7、d15～21；多柔比星 30mg，d1、d8、d15；長春新堿 1.8mg，d1、d8、d15；L-ASP 12 000 U，d1、d4、d8、d11。實際L-ASPd4、d8、d11劑量為10 000 U。強化治療過程順利，期間患兒有皮疹和腹痛，對癥處理后癥狀好轉或緩解。

2011年2月6日上午10：00左右，患兒突然雙眼失明，眼球向左下凝視，意識模糊，呼之不應，伴有37.2℃左右低熱，12：30左右突然出現抽搐，表現為左側肢體、左面頰抖動，呼之不應，四肢肌張力低。查體：血壓140/102mmHg（1mmHg＝133.32 Pa），心率 128次·min－1，血氧飽和度96%，雙側瞳孔對光反射遲鈍，四肢腱反射未引出，病理征陰性；急查頭顱CT回報左側顳枕交界、右側頂枕交界可見低密度影。給予甘露醇脫水、銀杏葉提取物改善局部腦循環、大劑量維生素C和伊達拉奉清除自由基后癥狀、意識好轉，2月8日開始有模糊視覺，雙眼對光反射靈敏，眼球運動自如，但有反復腹痛發作，左側肢體活動減弱，反復查腹部未見異常，考慮為神經系統損傷后感覺異常。2月11日上午10：00左右，患兒又出現一次抽搐，表現為右側上肢抖動，呼之不應，小便失禁。給予安定靜脈推注后緩解，清醒時有反復撅嘴、右手摸嘴唇動作，復查頭顱磁共振成像（MRI）回報考慮多發腦血管梗死，繼續給予甘露醇脫水、銀杏葉提取物改善局部腦循環，維持水、電解質穩定，能量支持治療，患兒意識好轉，肢體運動恢復，視覺進一步好轉。2月15日能自己看電視，至2月18日視物已清晰。凝血指標檢查：2011年2月6日凝血酶原時間為11.6 s，部分凝血活酶時間為31.6 s，纖維蛋白原為1.95 g·L－1；2月11日凝血酶原時間為10.5 s，部分凝血活酶時間為30.5 s，纖維蛋白原為4.2 g·L－1，D-D二聚體為558.4mg·m L－1。1月17日肝功能檢查總蛋白為 61 g·L－1，白蛋白為 39 g·L－1；2月1日總蛋白為46.8 g·L－1，白蛋白為28 g·L－1；2月11日總蛋白為40.6 g·L－1，白蛋白為24.9 g·L－1。期間腎功能檢查除血糖稍高外其余基本正常。

2 討論

本例患兒在采用L-ASP化療前視力及神經系統均無異常，眼睛失明后腦部CT及MRI檢查均顯示腦血管梗死，經緊急脫水、抗自由基、擴血管及營養神經等治療后患兒眼睛復明，抽搐消失，各項指標基本恢復正常，按照國家藥品不良反應監測中心的不良反應關聯性評價判斷標準，該患兒的上述異常是左旋門冬酰胺酶（L-ASP）引起的腦部血栓形成所致，評價為可能。

兒童血栓形成很少見，但ALL患者可能會發生血栓形成，其流行病學和發病機制尚不清楚。ALL本身可激活凝血系統或損害纖溶系統或抗凝因素而引起血栓，化療或患者本身促凝危險因素可能也是導致血栓形成的原因。兒童ALL使用L-ASP治療（從ALL的診斷到維持治療期）血栓形成的發生率估計為5.6%[1]，而正常兒童靜脈血栓年發生率僅為百萬分之一。國外有關L-ASP引起血栓的報道很多，但國內罕有報道。

L-ASP對ALL的療效最好，緩解率可達50%以上，因腫瘤細胞不能合成其生長必需的氨基酸門冬酰胺，必須依賴宿主供給，L-ASP可水解門冬酰胺使腫瘤細胞呈營養缺乏狀態，從而發揮強大的抗腫瘤作用。而人體正常細胞自身可由其他途徑合成門冬酰胺，故受影響較少，因此L-ASP是ALL患者治療的必須藥物。但由于L-ASP對蛋白合成的抑制作用，L-ASP對凝血系統的多種因子有不同程度的抑制作用，可導致凝血酶原、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）及蛋白C、蛋白S等水平降低[2]。Imamura等認為，使用L-ASP期間或用藥之后凝血因子尤其是AT-Ⅲ顯著降低或D-D二聚體增高，易發生血栓[3]。本例患兒住院期間檢查了肝腎功、凝血三項和D-D二聚體及血常規，患兒使用L-ASP期間凝血三項基本正常，D-D二聚體稍有增高，總蛋白和白蛋白較低。但由于未檢查AT-Ⅲ、纖維蛋白溶酶原等，無法確定其血栓形成的真正原因。

Mazzucconi等[4]在患者使用L-ASP治療期間（6 000 U·m－2·d－1，連續7 d）每天補充濃縮AT-Ⅲ50U·kg－1，可顯著升高AT-Ⅲ水平，而蛋白C、蛋白S、纖維蛋白溶酶原、凝血因子VII及血小板計數均無變化，高凝狀態標記物未見升高，也未見血管內彌散性凝血。Nowak-Gottl等[5]對L-ASP治療患者補充濃縮AT-Ⅲ也可降低其高凝狀態。Hunault-Berger等[6]對214例使用L-ASP治療的白血病患者進行的回顧性分析研究表明，使用L-ASP治療期間，71%的患者抗凝血酶水平下降60%，有20例（9.3%）發生血栓形成，血栓發生時抗凝血酶平均水平為53%（范圍21～111）。214例患者中41%靜脈滴注了抗凝血酶濃縮物，其抗凝血酶水平由61%升至88%，血栓發生率顯著下降（4.8%VS.2.2%）。而靜脈輸注冰鮮冷凍血漿的患者抗凝血酶水平未見變化。

有報道[7～9]使用L-ASP治療期間患者出現嗜睡、煩躁、昏迷、抽搐和定向力障礙等神經精神癥狀，腦電圖有中、重度異常，但腦脊液檢查正常，顱腦CT檢查排除顱內出血、腦膜白血病，停藥后癥狀消失，分析可能是使用L-ASP所致的中毒性腦病。大腸桿菌L-ASP在生產過程中提純精制時有可能混有內毒素，從而導致中毒性腦病。

ALL患兒使用L-ASP化療期間血栓形成主要見于中樞神經系統和上肢，大部分血栓形成發生在誘導治療期，可能與此期用藥劑量和強度較大以及淋巴細胞破碎溶解較多有關[1]。因此，L-ASP治療期間應注意觀察患者的神經精神癥狀，并進行凝血酶原、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、AT-Ⅲ及蛋白C、蛋白S的監測，發現異常應進行適當處置，必要時停藥。

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