阿德福韋酯聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床觀察

劉敏，徐瀚峰（1.南京第二醫院靜脈配置中心，南京市10003；.南京第二醫院十七病區，南京市10000）

慢性乙型肝炎在我國較為常見。由于其病毒容易復制，造成目前臨床治療只能以抑制病毒復制、減少肝細胞損傷和延緩病情進一步惡化等為主。近年來，臨床上主要使用抗乙型肝炎病毒（HBV）能力較強的拉米夫定（Lam ivudine，LAM）控制病情，但長期用藥可能會造成病毒耐藥突變率增高，病情加重[1，2]?，F在臨床上又逐漸應用一種新的抗病毒治療藥物——阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）。該藥不論對乙肝病毒e抗原（HBeAg）陰性或陽性、或對LAM有耐藥性的乙型肝炎患者均有良好的治療效果[3～5]。筆者采用ADV聯合LAM治療慢性乙型肝炎，并分析聯合治療的療效及耐藥性、安全性等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年6月－2010年9月于我院收治的門診及住院慢性乙型肝炎患者108例。所選病例均符合《病毒性肝炎防治方案》（2000年全國病毒性肝炎會議）中關于慢性乙型肝炎的診斷標準。根據患者病情及本人意愿將所選病例分為治療組（56例）和對照組（52例）。其中，治療組男性31例，女性25例，年齡27～74歲，平均（44±11.3）歲，平均病程4.2年。對照組男性28例，女性24例，年齡29～71歲，平均（42±10.5）歲，平均病程3.8年。所有患者乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、HBeAg均呈陽性，且HBeAg呈陽性＞6個月，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）均＞2.0 ULN×正常值上限，血清HBV-DNA≥105copies·m L－1。排除合并感染甲、丙、丁、戊、庚型等重疊肝炎病毒感染者；有服用肝損害藥物史者；有肝硬化證據者等。2組患者在性別、年齡、病程、病情嚴重程度等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組單獨口服LAM片（賀普丁，葛蘭素史克公司）100 mg，qd；治療組在對照組的基礎上口服ADV膠囊（江蘇正大天晴藥業股份有限公司）10mg，qd。2組療程均為12個月。

1.3 觀察項目及指標

分別檢測2組在治療前和治療3、6、12個月后肝功能指標ALT值（美國RA-1000型全自動生化分析儀）、血清HBV-DNA滴度（免疫熒光定量PCR檢測法）、HBV血清標志物HBeAg（酶聯免疫吸附檢測法，ELISA）。同時觀察記錄耐藥性及不良反應的發生情況。

1.4 療效判定標準[6]

顯效：治療12個月后HBeAg和HBV-DNA呈陰性，肝功能恢復正常；有效：治療12個月后HBeAg未轉陰、HBV-DNA明顯下降或轉陰，肝功能基本恢復正常；無效：治療12個月后HBeAg未轉陰、HBV-DNA無明顯下降?？傆行剩剑@效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SAS 13.0軟件進行統計學分析。計量數據以±s表示，2組之間均值的比較采用u檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組ALT及HBV-DNA、HBeAg轉陰率比較

2組治療前及治療后3、6、12個月的ALT變化比較見表1；2組治療后3、6、12個月的HBV-DNA、HBeAg轉陰率比較見表2。

表1 2組治療前及治療后3、6、12個月的ALT變化比較（±s）Tab 1 Com parison of ALT content between 2 groups before treatment and after 3，6，12months of treatmen（t±s）

表1 2組治療前及治療后3、6、12個月的ALT變化比較（±s）Tab 1 Com parison of ALT content between 2 groups before treatment and after 3，6，12months of treatmen（t±s）

組別治療組對照組例數/n 56 52 ALT/U·L－1治療前139.21±52.37 146.33±41.26治療3個月37.48±12.52 57.63±20.38治療6個月31.23±9.11 40.15±13.26治療12個月24.35±7.24 35.82±6.14

表2 2組治療后3、6、12個月的HBV-DNA、HBeAg轉陰率比較（n，%%）Tab 2 Com parison of HBV-DNA and HBeAg negative rate between 2 groups before treatment and after 3，6，12 months of treatm ent（n，%%）

2組在治療后3、6、12個月，ALT檢測值均明顯降低（P＜0.05），且治療組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組治療后6、12個月的血清HBV-DNA轉陰率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組治療12個月后的血清HBeAg轉陰率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 2組療效比較

2組治療12個月后的療效比較見表3。

表3 2組治療12個月后的療效比較（n）Tab 3 Comparison of therapeutic efficacies after 12 months between 2 groups（n）

治療組總有效率為92.86%，明顯高于對照組（73.08%），2組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.3 耐藥性結果分析

2組治療12個月后，治療組患者耐藥性出現3例（5.36%）；對照組患者耐藥性出現9例（17.3%），其中4例表現為臨床耐藥，5例表現為基因耐藥。2組耐藥性比較，差異有統計學意義（P＜0.05），顯示治療組具有良好的藥物耐受性。

2.4 不良反應

治療過程中，2組患者均部分出現咳嗽、咽炎、皮疹等不良反應，但發生率均較低，2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。2組均未見嚴重不良反應發生。

3 討論

LAM雖可使HBV-DNA病毒得以抑制，血清轉氨酶恢復正常，但其長期應用可引起高耐藥變異。研究[7～9]報道，在使用LAM治療肝炎后1～5年的耐藥發生率從開始的14%上升到69%，并且也會導致初期的藥效消失，甚至會發生重型肝炎。2004年，臨床專家針對其耐藥性提出了使用ADV治療肝炎的建議[10]。ADV為腺嘌呤核苷類似物，在體內可通過細胞激酶作用轉為具有活性的阿德福韋（ADE），從而對HBV-DNA病毒復制進行抑制。ADV可以改善患者的肝臟生化功能及病理學、組織學功能，即使對LAM耐藥的患者也能有效抑制HBV-DNA病毒的復制及變異株，提高HBV-DNA的轉陰率。

本研究結果顯示，ADV聯合LAM治療慢性乙型肝炎3、6、12個月后，ALT水平基本恢復正常且與對照組比較明顯降低（P＜0.05）。而治療后血清HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉陰率比較也優于對照組（P＜0.05）。治療組總有效率達92.86%，明顯高于對照組（P＜0.01）。但本研究只是對少量的病例進行觀察，并且觀察時間僅有1年，要得到更全面的療效評價，還需要進一步大樣本的臨床觀察驗證。

[1]吳麗萍，張建軍，杜瑞清，等.肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者血清HBeAg及HBV-DNA與肝組織病理改變的關系[J].肝臟雜志，2009，10（4）：269.

[2]Westland CE，Yang H，DelaneyWE，etal.Activity of adefovir dipivoxil against all patterns of Lam ivudine-resistant hepatitis B viruses in patients[J].Viral Hepatitis，2005，12（1）：67.

[3]PetersMG，Hann HW，Martin P，etal.Adefovir dipivoxil done or in combination w ith cam irudine in patients w ith Lamivudine resistant chrouic hepatitis B[J].Gastroenterology，2004，126（1）：91.

[4]Perrillo R，Hann HW，Mutimer D，etal.Adefovir dipivoxil added to ongoing Lamivudine in chronic hepatitis B w ith YMDD mutant hepatitis B virus[J].Gastroenterology，2004，126（1）：343.

[5]王宇明，陳耀凱，張大志，等.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2006，14（11）：803.

[6]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2011，3（1）：66.

[7]邱源旺，蔣祥虎，黃利華，等.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療YMDD變異的慢性乙型肝炎療效相關因素分析[J].實用肝臟病雜志，2009，12（5）：347.

[8]周岳進，鄭金莉，謝慶榮，等.慢性乙型肝炎拉米夫定治療中YMDD突變的臨床處理[J].肝臟雜志，2005，6（3）：244.

[9]賈繼東，侯金林，尹有寬，等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預測探討[J].中華肝臟病雜志，2007，15（5）：342.

[10]拉米夫定臨床應用專家組.2004年拉米夫定臨床應用專家共識[J].中華肝臟病雜志，2004，12（6）：425.