藥物臨床試驗中試驗藥物管理存在的問題與對策

沈玉紅，張正付，李正奇（國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，北京市 100061）

臨床試驗是指任何在人體（患者或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，其目的是確定試驗藥物的療效與安全性[1]。藥物臨床試驗是新藥研發過程中的一個重要階段，其結果是藥品注冊上市的主要依據。為保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，藥物臨床試驗的全過程應嚴格按照《藥品臨床試驗管理規范》（GCP）進行。

試驗用藥品是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑。GCP是有關臨床試驗的方案設計、組織實施、分析總結等全過程的基本要求，其中對試驗用藥品的管理作了明確的規定。試驗藥物的管理是否規范，會直接影響臨床試驗結果的質量，因此試驗用藥品管理是藥物臨床試驗機構資格認定現場檢查和臨床試驗項目檢查的一項重要內容。本文就目前在國家藥物臨床試驗機構資格認定現場檢查與臨床試驗項目現場檢查過程中發現的試驗藥品管理各個環節中存在的問題作一歸納，并進一步探討其應對措施。

1 藥物臨床試驗中藥品管理各個環節存在的問題

1.1 接收

藥品管理員在接收試驗藥物時，未確認藥物名稱、批號等信息是否與申辦者提供的藥檢報告一致，忽略了試驗藥物的有效期，沒有認真核對藥物數量、劑型、包裝和標簽等和試驗方案是否一致；試驗藥物由快遞送達，未按規定保存運送單；分批送達的試驗藥物批號有改變時，沒有要求申辦者提供新批號的藥檢報告；對溫度有特殊要求的，無運輸過程和藥物交接時的溫度記錄；填寫“試驗用藥品接收記錄表”時，沒有申辦者和藥品管理員雙方簽字確認。

1.2 保管

試驗藥物在保管過程中沒有做到專人專柜管理；藥物存放缺少詳細的溫、濕度記錄，未按照藥物生產廠家提供的貯藏條件合理保管，沒有有效的防霉、防蟲和避光措施；對于周期較長的試驗用藥物，在特殊氣候條件下，沒有按要求及時清點、查看，過期藥物仍存放于試驗藥物柜中，甚至繼續用于臨床試驗。

1.3 分發

藥品管理員在分發試驗用藥品時，雙方未及時規范地填寫“試驗用藥品分發記錄表”，缺少簽名和日期；分發數量沒有記錄到最小劑量；試驗用藥品有破損、丟失，未及時登記并注明原因；雙盲對照藥物在發藥前沒有嚴格核對隨機分組編號，破壞了隨機性；試驗用藥品未按照要求無償提供給受試者。

1.4 使用

簽署知情同意書之前，研究者就讓受試者使用藥物；分發過的試驗用藥沒有在醫囑單或病程記錄中體現；試驗藥物給非受試者使用；已發出去的藥物受試者未服用，下次隨訪收回又發給另一位受試者；合并用藥未記錄或記錄不全面；違反合并用藥規定沒有剔除。受試者服用過程中藥物超過有效期。

1.5 回收

臨床試驗結束時，發藥人員沒有將“受試者用藥登記表”和剩余試驗藥物，以完整包裝形式返還給試驗藥品管理員，雙方缺少簽字確認；藥品管理員未認真清點剩余試驗用藥物，沒有及時記錄剩余數量；剩余數量和“病例報告表”記錄的已使用藥量的總和，與試驗用藥物領取總量不相符；剩余試驗用藥物沒有單獨存放。

1.6 銷毀

剩余試驗用藥物回收后，相關人員沒有在“剩余藥物處置登記表”上填寫回收或銷毀記錄并簽名；沒有退還給申辦者，或者在沒有見證人的情況下自行銷毀；藥物銷毀方式方法不規范，銷毀記錄不完整。

1.7 質控

試驗藥物的質控沒有納入整個機構的質控體系，僅落實在臨床專業層面；試驗藥物管理人員分工不明確，沒有質控人員，或由監查員完成藥物登記表；質控人員不熟悉臨床試驗方案與試驗藥品管理的要求，無PI的授權書；質控人員與研究人員缺乏溝通；沒有使用試驗用藥的病例未予剔除，仍納入全分析集（FAS）。

2 加強臨床試驗藥物管理的思路與對策

2.1 建立完善的臨床試驗用藥物管理制度和標準操作規程（SOP）

臨床試驗用藥物各環節均需有嚴格的管理制度和SOP并遵照執行，同時根據實際情況逐步修訂完善。試驗用藥品須專人負責嚴格管理，按其特殊要求（溫度、濕度、光度）儲存，定期檢查藥品的質量。臨床試驗用藥品的接收、保管、發放、回收、銷毀等均應有記錄。研究者必須保證臨床試驗中使用的所有試驗藥品僅用于該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應嚴格遵循試驗方案，剩余藥品退還申辦者，不得把試驗藥品轉交任何非臨床試驗參加者。監查員負責對試驗藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥品的處理過程進行檢查和監督，及時發現和改正存在的問題；對試驗用藥品管理存在的問題要進行隨訪，并記錄隨訪監查結果，保證試驗用藥品僅用于試驗中。

2.2 加強GCP培訓

針對目前試驗藥品管理的各個環節存在的問題，各醫療機構必須進一步加強對GCP法律法規、管理制度和SOP的培訓，強化試驗各環節相關人員對GCP的認識。藥物管理人員應參加臨床試驗啟動會議，熟悉臨床試驗的研究方案，使臨床試驗藥物管理嚴格按照SOP進行。接受藥物時認真核對標簽上的名稱、規格、批號、數量等，檢查批號是否與藥檢報告一致；按儲存條件保管試驗藥物，防止因儲存不當影響試驗藥物的質量；嚴格按照藥物隨機編號依次分發，以確保臨床試驗的隨機性；根據試驗方案的要求設計用藥記錄卡，并指導受試者記錄，試驗結束后收回作為原始文件保存；在回收試驗用藥時，認真清點，將剩余數量如實記錄。

2.3 以依從性管理帶動臨床試驗藥物的管理[2]

在藥物臨床試驗中，依從性包括受試者對醫囑的執行程度和研究者對方案的遵照程度。一種藥物能否發揮其應有的療效，首先取決于該藥物是否被正確地服用，不依從或依從性差是導致治療無效的最常見的原因；在分析結果時，也是造成偏倚的一個重要的因素。因此，受試者的依從性與試驗結果的質量密切相關。藥物臨床試驗中，要認真分析導致受試者不依從或依從性差的原因，根據真正原因，采取相應的措施，如按日程表包裝藥物或貼上標簽、用藥時間表等來方便受試者服藥，在藥物外包裝上設置定時發聲或發光的裝置來提醒受試者服藥，以提高受試者依從性。針對研究者依從性問題，除了要提高研究者的職業道德和研究水準外，建立完善的質量保證體系是預防和減少研究者低依從性的關鍵。

2.4 電子化數據管理條件下的動態藥物管理[3，4]

自20世紀90年代起，歐美發達國家就開始在臨床試驗過程中廣泛應用電子化數據管理系統。近年來，國內臨床試驗也逐步引入了電子化數據管理系統。傳統模式的藥物管理，對于同一受試者，其藥物號就是隨機號，每一個受試者的所有藥物一次性編號包裝，中途退出試驗的受試者已編號藥物不可再用；對于療程長、訪視周期多的臨床試驗項目，待訪視的受試者藥物存量很多，后期發藥時要在眾多的藥物中找到相應隨機號的包裝盒，會大大增加藥物管理員的工作量。而電子化數據管理系統能根據臨床方案要求，通過應用中心隨機系統在隨機化分組的同時，進行動態研究藥物配送、藥物發放、藥物損毀管理和藥物有效期監測。因此，建立全過程的、動態的質量控制模式將成為提高臨床試驗數據管理質量的關鍵，可實現對試驗用藥的在線動態管理與實時記錄，提高數據管理的安全性。目前要通過政府引導具備一定條件的藥物臨床試驗機構認真學習借鑒國外的先進方法和經驗，提高臨床試驗藥物管理的水平，并進一步推動我國整體藥物臨床試驗管理水平的提高。

3 結語

現階段，我國藥物臨床試驗中試驗藥品管理的各個環節存在諸多不完善的地方，其任何一個環節的不規范都會影響到試驗結果的科學性、準確性與客觀性。為了保證藥物臨床試驗的質量，各醫療機構必須加強藥物臨床試驗中試驗藥物的規范化管理，通過不斷總結經驗，同時積極探索新的管理方法，建立一套嚴格、規范、可操作性強的試驗藥物管理機制，并貫穿于臨床試驗的全過程，以便更好地為人民的生命健康安全提供保障。

[1]國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范[S].2003.

[2]王曉霞，李育民，高 瑾，等.藥物臨床試驗中受試者的依從性問題研究[J].中國藥物與臨床，2009，9（6）：507.

[3]邵明義，魏 明，段俊國，等.電子化數據管理條件下的臨床試驗質量控制模式[J].中國新藥與臨床雜志，2010，29（9）：708.

[4]徐 帆，徐貴麗，李浩瑜，等.藥物臨床試驗電子化數據采集管理系統的設計與應用[J].中國藥房，2010，21（41）：3860.