尿激酶聯(lián)合TP方案在惡性胸腔積液中的臨床觀察

孟憲祿 沈元芳 王春燕

（澠池縣人民醫(yī)院腫瘤科，河南 澠池 472400）

惡性胸腔積液是惡性腫瘤的常見的主要并發(fā)癥之一，惡性胸腔積液的出現(xiàn)多預(yù)示著該患者已屬晚期患者，也就失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，隨著病情的進(jìn)展和積液的增多常引起心肺功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，這經(jīng)常為臨床急需解決的主要問題。近年來基層醫(yī)院的惡性腫瘤患者也在不斷增加，對并發(fā)惡性胸腔積液的腫瘤治療手段也很有限，因此探討利用有限的治療手段能在短時(shí)間內(nèi)減輕癥狀提高生活質(zhì)量就顯得尤為重要。本文通過對2005年3月至2011年3月共65例合并惡性胸腔積液的腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析尿激酶聯(lián)合化療的近期療效、不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效。竭力為這一類患者找到比較好的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

65例患者均經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性胸腔積液。尿激酶組41例，其中男26例，女15例；年齡31～67歲，中位年齡54歲；肺癌32例，乳腺癌9例。尿激酶聯(lián)合TP組24例，其中男18例，女6例；年齡38～69歲，中位年齡55歲；肺癌18例，乳腺癌6例。兩組臨床資料無明顯差異有可比性。所有患者接受化療前的卡氏評分≥70，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，具有胸部CT和胸部B超等可測量的客觀觀察指標(biāo)，可以評價(jià)近期療效。化療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常，治療2周期結(jié)束后開始評價(jià)療效并開始隨訪。采用門診隨訪或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間2011年3月，患者死亡為隨訪中止，隨訪率100%。

1.2 給藥方法

入組患者均采取胸腔積液患側(cè)留置中心靜脈導(dǎo)管，我們采用美國ARROW公司生產(chǎn)的一次性中心靜脈導(dǎo)管，以B超定位為穿刺點(diǎn)行患側(cè)胸膜腔穿刺置管術(shù)。分單用尿激酶為第一組，尿激酶聯(lián)合化療為第二組。第一組，患者采取間斷排放積液，多次變換體位仍不能排出以及胸部B超提示仍有積液者可行胸膜腔內(nèi)注射尿激酶，NS20mL+尿激酶25萬U隔天一次，注射后囑其變換體位促使藥液與胸膜充分接觸，注射后4h開始排放積液，持續(xù)1周復(fù)查2次B超提示無積液或者積液量前后徑少于10mm時(shí)可拔除引流管。第二組TP方案：國產(chǎn)紫杉醇注射液（欣爾金，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司）135mg/m2加入NS500mL中靜脈滴注大于3h，第1天，為了預(yù)防發(fā)生過敏反應(yīng)，在紫杉醇治療前12小時(shí)口服地塞米松10mg，治療前，6小時(shí)再囗服地塞米松10mg，治療前30～60min給予苯海拉明肌內(nèi)注射20mg，靜脈注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg；順鉑30mg/m2靜脈滴注，第2～4天，并給予常規(guī)水化和阿扎司瓊止吐，化療后每周復(fù)查血常規(guī)2次，治療中出現(xiàn)骨髓抑制給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持，3周為1周期。局部胸膜腔穿刺置管術(shù)并胸腔內(nèi)注射尿激酶的具體操作方法同上。

1.3 入組條件

胸腔積液量前后徑大于30mm且經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查可見到惡性腫瘤細(xì)胞的患者均可入組，根據(jù)患者意愿及體質(zhì)狀況分選一、二組，二組患者均簽訂患者治療知情同意書。治療以減輕患者痛苦、改善生活質(zhì)量和相對延長生存時(shí)間為目的。

1.4 觀察項(xiàng)目

每療程治療前后查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)及潛血、肝腎功、電解質(zhì)、胸部CT及胸部B超、胸腔積液量及出凝血時(shí)間。化療前和化療2個(gè)周期后均做詳細(xì)的體格檢查及輔助檢查評價(jià)療效。

1.5 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效參照1981年WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為完全緩解（CR）：積液消失，至少維持1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：積液量明顯減少，至少50%并維持1個(gè)月以上；穩(wěn)定（SD）：積液量略減少或無明顯變化明顯；無效（NC）：積液量略減少或無減少、增加或治療過程中死亡。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（CBR）。以胸部B超積液量為標(biāo)準(zhǔn)。生存隨訪包括總生存期（OS）、近期療效，兩組患者均以治療時(shí)起作為隨訪時(shí)間起始點(diǎn)，同時(shí)開始評價(jià)療效，每月一次。生活質(zhì)量[1]（QOL）采用KPS評分，為了統(tǒng)一衡量比較標(biāo)準(zhǔn)，采用量化指標(biāo)，KPS提高≥20分為明顯改善，提高≥10分為改善，增加或減少不足10分為穩(wěn)定，下降≥10分為降低。毒性評價(jià)按照美國NCI CTC2.0版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，有效率及不良反應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，生存隨訪資料處理采用Kaplan-Meier法，Log-rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

65例均至少完成2個(gè)療程以上的治療。第一組41例，CR 17例，PR 13例，SD 11例，NC 0例，有效率（RR）為73.2%（30/41），臨床獲益率為100%（41/41）；第二組24例，CR 9例，PR 11例，SD 4例，NC 0例，有效率（RR）為83.3%（20/24），臨床獲益率為100%（24/24），兩組患者治療后近期療效的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組病例CR 26例，PR 24例，SD 15例，NC 0例，有效率（RR）為77.0%（50/65），臨床獲益率為100%（65/65）。

2.2 隨訪及生存情況

65例患者治療2個(gè)療程后，KPS評分明顯改善29例，改善25例，穩(wěn)定16例，降低5例，KPS評分獲益率34%（92.3/65），兩組1、2年生存0%（0/41）、45.9%（11/24）和0%（0/41）、33.3%（8/24）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不良反應(yīng)

治療2個(gè)療程后主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、出凝血時(shí)間輕度異常和感染。血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。TP組45.8%（11/24）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療后白細(xì)胞恢復(fù)正常。TP組合并肺部真菌感染3例，有2例患者在化療2個(gè)周期后因合并重度感染死亡。

3 討 論

基層醫(yī)院的惡性腫瘤在男性癌癥患者中肺癌占第一位，女性患者則以乳腺癌最常見，同時(shí)因其經(jīng)濟(jì)困難或者基層醫(yī)療條件所限一部分癌癥患者則以胸腔積液為首發(fā)癥狀就診，這些患者多為復(fù)制病例或者終末期患者。大量的惡性胸腔積液或者長期惡性積液患者多影響心肺功能，則能夠進(jìn)行全身化療或者愿意進(jìn)行化療的則不多，除少部分同意化療外很多家屬或者患者本人都要求僅給予支持對癥治療。惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的主要癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生理功能和生活質(zhì)量，尤其是在初治胸水過程中反復(fù)穿刺抽水，胸膜腔注入硬化劑，胸水難以完全排凈，使得胸膜內(nèi)反應(yīng)性產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)和纖維碎片，從而形成高纖性的惡性胸腔積液。積液在胸膜腔內(nèi)分隔包裹，使胸腔抽液困難，病程后期出現(xiàn)嚴(yán)重的限制性通氣困難[2]。

為了及時(shí)減輕癥狀和改善心肺功能所有入組患者均采取胸腔積液患側(cè)留置中心靜脈導(dǎo)管，減少了反復(fù)穿刺的次數(shù)和感染的機(jī)會(huì)、間斷排放積液可及時(shí)緩解病情和減輕痛苦，這對避免因惡性胸腔積液增加快而多易加重心肺功能是有利的。尿激酶能將纖溶酶原激活成纖溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶解，經(jīng)胸腔管注入尿激酶通過降解纖維蛋白和裂解纖維分隔達(dá)到降低胸腔積液黏稠性，清除胸膜粘連和間隔形成，保證積液引流通暢，增加積液引流量并使肺得以及時(shí)的重新復(fù)張從而相對延長生存期。國產(chǎn)紫杉醇注射液是（欣爾金）新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。紫杉醇因其獨(dú)特的作用廣泛應(yīng)用于乳腺癌、NSCLC和胃癌等多種腫瘤的全身化療，并且療效確切[3]。紫杉醇與DDP聯(lián)合應(yīng)用有疊加和協(xié)同作用，兩藥聯(lián)合治療NSCLC的有效率為25%～43%[4]。

本組資料顯示：尿激酶聯(lián)合TP方案化療方案晚期NSCLC或者乳腺癌引起的惡性胸腔積液患者療效較好。兩組有效率分別為73.2%和83.3%，1年生存率分別為0%和45.9%，2年生存率分別為0%和33.3%，兩組近期療效無顯著差異。兩組的1、2年生存率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。胸腔積液消失的快，生活質(zhì)量明顯改善，生存期較長。不良反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ級的胃腸道反應(yīng)、出凝血時(shí)間輕度異常和感染，經(jīng)支持對癥治療均能緩解。單純的尿激酶胸腔內(nèi)注射和持續(xù)的間斷排放積液可以在相對較短時(shí)間內(nèi)減輕癥狀和緩解病情，沒有從抗腫瘤的角度進(jìn)行有效化療，不能抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，因此生存期較短，病情的緩解時(shí)間也不會(huì)長久。

總之，我們認(rèn)為惡性胸腔積液患者行患側(cè)胸膜腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管并胸腔內(nèi)注射尿激酶不管是否同時(shí)進(jìn)行全身化療對改善患者病情和減輕痛苦均有效，若在條件許可的情況下盡量化療則患者可獲得更大受益。胸膜腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管并胸腔內(nèi)注射尿激酶在結(jié)核性胸腔積液患者應(yīng)用較多而在惡性腫瘤引起的胸腔積液患者中應(yīng)用相對較少有待積累更多的資料進(jìn)行進(jìn)一步探討。

[1] 錢和生,郭興來,金鑫,等.長春瑞濱治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2009,49(8):100-101.

[2] 劉宇光,劉楓林,張媛,等.尿激酶在治療高線性胸腔積液中的應(yīng)用[J].中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè),2005,19(1):25-25.

[3] 陳俊,熊建萍,應(yīng)學(xué)明,等.紫杉醇脂質(zhì)體腔內(nèi)給藥治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,15(6):553-554.

[4] 劉聯(lián),王秀問,黎莉,等.含順鉑的三組聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照臨床研究[J].癌癥,2006,25(8):990-994.