腦缺血再灌注損傷與動脈血壓變化相關性的研究進展

倪玉蘭 肖 鵬 朱 彩 譚永芳 陳 祥 韓 偉

（懷化醫學高等?？茖W校，湖南 懷化 418000）

缺血性腦血管疾病是一種致死致殘的常見病、多發病。近年來對腦缺血再灌注損傷的研究越來越深入。大量的實驗研究表明，腦缺血再灌注損傷對腦損害的機制是非常復雜的，在缺血性損傷過程中可導致缺氧、能量代謝衰竭、動脈血壓改變與腦神經元凋亡等，同時腦缺血損傷的研究受到很多因素的影響，諸如血糖濃度、腦溫、腦血流量、血壓、物種等。

1 腦缺血再灌注損傷

近年來研究發現，腦缺血和缺血后再灌注能引起一系列病理和生化的變化，主要表現為腦能量耗竭，興奮性氨基酸（EAA）釋放增加，胞內Ca2+超載，細胞膜功能受損，毒性自由基產生，細胞腫脹，凋亡和壞死等。

動脈血壓是影響腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）的最重要因素。蔡紫峰等[1]的研究結果顯示，大鼠大腦中動脈缺血模型組的血壓與心率均高于假手術組。在缺血后各時段以及不同時段再灌注處理，動脈血壓的恢復程度是不同的，提示缺血時間越短，再灌注時間越早，血壓的恢復越好。心率的變化情況因缺血時間不同而不同，缺血時間越長，再灌注后心率的恢復越慢。提示越早進行再灌注，對其自主神經損傷的恢復就越好。

近年來研究發現腦缺血再灌注損傷與細胞凋亡有著密切的關系。在腦缺血區，由于神經元缺少氧氣和能量，導致細胞鈣平衡紊亂，從而激活了內質網應激反應（endoplasmic reticulum stress，ERS）。Hu等[2]的研究表明，腦缺血再灌注損傷激活ERS后，導致核因子kB（NF-kB）活性增強，NF-kB可上調TRAIL-1和TRAIL-2等基因受體表達，從而導致細胞凋亡。

2 不同血壓變化對腦缺血再灌注的影響

腦缺血再灌注損傷可導致血壓變化，而不同血壓水平也可對腦缺血再灌注產生不同程度的影響。陳立云等[3]在腎血管性高血壓和正常血壓大鼠腦缺血模型中，分別于不同缺血時間進行再灌注，結果發現，基質金屬蛋白酶（MMP）-2在高血壓組和正常血壓組間無顯著差異，MMP-2 mRNA較正常血壓組明顯升高；MMP-9、MMP-9 mRNA較正常血壓組增加，且隨缺血時間延長，差異更明顯。因此，高血壓可以增加腦組織MMP-9和MMP-9 mRNA、MMP-2 mRNA的表達，這可能是高血壓易引起血管再通后出血轉化以及神經損傷的原因之一。

研究表明，電針有抑制血栓形成、改善神經功能缺損等作用，吳?？频鹊膶嶒瀃4]顯示，電針有減輕易卒中型腎血管性高血壓（RHRSP）大鼠模型的腦含水量及腦梗死面積、降低大鼠行為學評分等作用。譚峰等實驗[5]表明，RHRSP大鼠在腦缺血再灌注1d后，缺血區周圍出現neurocan-mRNA陽性表達，30d時，缺血區周圍仍可見到中等程度的neurocan-mRNA表達，提示腦缺血再灌注后期，星形膠質細胞分泌neurocan對軸突生長和神經元存活抑制作用的時間較長，阻礙了神經再生。而電針能下調neurocan的表達，減輕RHRSP大鼠缺血再灌注引起的神經元損傷和血管壁超微結構的改變，有利于神經元的再生及功能的恢復。趙曉霞等[6]報道，大腦中動脈梗死2h再灌注3h凋亡率開始升高，于再灌注24～48h達高峰，72h已出現下降，提示再灌流損傷過程中細胞凋亡的出現是一個動態過程，并提供了腦保護治療時間窗的實驗依據。

詹劍等[7]認為高血壓通過增加Bax表達、抑制Bcl-2表達，促進腦細胞凋亡，加重缺血再灌注后腦損傷。

李克等的實驗表明[8]，不同血壓水平對大鼠腦缺血再灌注模型腦梗死及相關并發癥有較大的影響。升高血壓可明顯改善大鼠神經功能預后；而同時應用尿激酶，則改善神經功能的作用有所下降；降低血壓會導致大鼠神經功能癥狀的惡化。過度降低血壓及過度升高血壓會影響大鼠腦缺血再灌注急性期腦梗死部位發生出血性轉化，而高血壓合并應用尿激酶出血性轉化的發生率最高。

3 腦缺血再灌注與治療

缺血半暗帶是腦缺血后壞死周圍的腦組織，其血流灌注水平低于維持正常腦功能的血流水平，但高于引起腦形態結構發生改變的腦血流水平。缺血半暗帶存在大量處于休眠狀態或半休眠狀態的腦細胞，這些細胞僅能維持自身形態的完整，由于缺少能量的供應，無法行使原有的正常功能。因此，腦缺血發生后，最直接的解決途徑就是盡快地恢復缺血半暗帶區的腦血流。對于那些不適宜溶栓治療的持續性腦缺血，缺血半暗帶血流的恢復主要靠側支循環，側支循環的建立可促進新生血管生成，恢復腦血流的供應，從而使“半暗帶”向正常組織轉化，促進神經功能恢復。對于沒有頸靜脈疾病和顱內壓正常的患者，CPP基本上等于平均動脈壓，平均動脈壓增高則CPP增高，相反則降低[9]。臨床上通過調控全身血壓控制CPP是較常見的方法，苯腎上腺素是選擇性的α-1受體激動劑。在周圍脈管系統中α-1受體含量較多，在腦血管中數量相對較少。因而苯腎上腺素可以收縮皮膚粘膜、腎和腸系膜等周圍血管，對腦作用弱，使CPP升高[10]。Chalela實驗表明[11]缺血后苯腎上腺素誘導血壓升高能夠減少灌注不足約40%。

詹劍的實驗研究[12]表明，Bcl-2蛋白和Bax蛋白表達陽性的細胞主要分布于腦梗死灶的周圍區域，與神經元凋亡的分布區域相一致，提示Bcl-2蛋白或Bax蛋白參與了腦缺血區神經元的損傷及凋亡過程。但是抗高血壓藥物纈沙坦可以使大鼠缺血-再灌注腦組織中的Bcl-2蛋白表達水平升高，Bax蛋白表達水平降低，從而減少神經元凋亡的發生，表明纈沙坦可以通過糾正腦缺血區域Bcl-2蛋白和（或）Bax蛋白的表達異常來減少神經元的缺血性損傷及凋亡，達到神經保護作用。

徐恩等[13]對缺血再灌注大鼠模型進行誘導升壓治療，發現升壓組的血糖、血pH值、血氧分壓、血氧飽和度等均無顯著變化，但腦梗死體積明顯小于缺血再灌注組。這是因為短時間升壓可迅速提高腦缺血區的血流量，使缺血區獲得高灌注，提高腦組織對缺血、缺氧的耐受力。因此，短時間與輕度的升壓可縮小腦硬死體積，有助于減輕腦缺血引起的神經功能損傷。

[1]蔡紫峰,雷霆,金英雄,等.大鼠局灶性腦缺血對自主神經系統的影響[J].天津醫藥,2006,34(2):101-102.

[2]Hu P,Han Z,Couvillon D,et al.Autocrine tumor necrosis factor alpha links endoplasmic reticulum stress to the membrane death receptor pathway through IREl alpha-mediated NF-kappaB activation and down-regulation of TRAF2 expression[J].J Mol Cell Biol,2006,26(8):3071-3084.

[3]陳立云,李常新,黃如訓,等.高血壓對腦缺血再灌注后大鼠腦組織中MMP-2、MMP-9表達的影響[J].山東醫藥,2008,48(47):31-32.

[4]吳?？?譚峰,顧衛,等.電針對高血壓大鼠腦缺血后再灌注不同時間點腦細胞損傷的干預作用[J].中國臨床康復,2006,10(35):81-83.

[5]譚峰,萬賽英,吳?？?等.電針對腦缺血大鼠神經黏蛋白mRNA表達與細胞超微結構的影響[J].中國神經精神疾病雜志,2008,34(12):720-723.

[6]趙曉霞,劉志英,龐晉萍,等.腎性高血壓大鼠局灶性腦缺血及再灌注后腦組織NF-kB和Bcl-2蛋白表達及神經元凋亡的研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2008,6(5):550-552.

[7]詹劍,楊麗,余昌胤,等.高血壓對大鼠腦缺血再灌注后細胞凋亡的影響[J].陜西醫學雜志,2008,37(5):522-524.

[8]李克,羅玉敏,吉訓明,等.血壓對大鼠腦缺血/再灌注損傷的影響[J].中國病理生理雜志,2009,25(2):308-312.

[9]Wityk RJ.Blood pressure augmentation in acute ischemic stroke[J].J Neurologi Sci,2007,26(1/2):63-73.

[10]Stead LG,Bellolio MF,Gilmore RM.Pharmacologic elevation of blood pressure for acute brain ischemia[J].Neurocrit Care,2007,8(2):259-261.

[11]Chalela J,Dunn B,Todd J,et a1.Induced hypertension improves cerebral blood flow in acute ischemic stroke[J].Neurology,2005,64(11):1979.

[12]詹劍,楊麗,余昌胤,等.纈沙坦對腎性高血壓大鼠模型腦缺血-再灌注后細胞凋亡的影響[J].中國現代神經疾病雜志,2008,8(1):63-66.

[13]徐恩,梁睿,陸雪芬,等.短時間誘導高血壓對急性腦缺血再灌注大鼠梗死體積的影響[J].中國神經醫學雜志,2006,5(2):145-148.