中醫藥防治肝癌前病變機制的探討*

楊先照，江 鋒，葉永安

(北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700)

原發性肝癌(以下簡稱肝癌)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一。目前，西醫學尚無有效逆轉或阻斷肝癌前病變的藥物或技術，而近年來國內外的多項研究表明，中醫藥可以從發生癌變的各個階段及各個層面對肝癌前病變實施干預，顯示出中醫藥對肝癌前病變有較好的防治作用。但中醫藥防治肝癌前病變的具體作用機制目前尚未十分明確，本文擬對此進行初步探討。

1 抑制肝癌前病變細胞的增殖

腫瘤的形成是細胞不受控制的無限增殖過程。肝細胞由正常細胞經不典型增生到癌前病變，最終形成肝癌的過程中伴有基因表達的改變，這與機體癌基因的激活、抑癌基因的突變、丟失和功能失活以及各種細胞因子水平的改變密切相關。中醫藥可通過調節異常基因的表達及細胞因子的水平來抑制異常肝細胞生長、增殖。如錢妍等[1]研究提示，肝復健沖劑可能通過抑制c-myc、IGF-Ⅱ的表達，影響細胞周期進程，阻斷肝細胞失控增殖及癌變，減少和延緩肝癌變的發生。朱梅菊等[2]研究表明，新制抗癌方可通過下調AFB染毒的HBV轉基因小鼠肝組織PCNA、P21ras、NF-KB P65蛋白表達水平，從而顯示出較明顯的抗肝癌前病變作用。殷飛[3]等研究表明，清肝化瘀方藥能降低MAPKs通路的活性，抑制細胞過度增殖，對大鼠肝癌前病變和癌變的發生有阻斷作用。周小舟等[4]研究發現，抗癌方通過抑制癌前細胞增殖和可能部分依賴P53獨立途徑誘導P21表達，直接阻止和延緩肝癌前病變的形成和發展，具有阻止肝癌變和肝癌形成的作用。王奕等[5]研究表明，人參鱉甲煎丸預防肝組織癌變的機理可能是誘導肝細胞表達TGF-βⅡR，從而抑制異型肝細胞增殖。賈旭東等[6]研究得出茶多酚和茶色素顯著抑制細胞周期素D1、Cdk4和PCNA表達，誘導P21、WAF1/CIP1和GADD45蛋白表達，認為茶多酚和茶色素通過調節細胞周期調節因子而誘導細胞周期阻滯，抑制細胞過度增殖。鄒菁等[7]研究發現，補腎方可抑制大鼠誘癌過程中肝細胞的增殖活性和P53的突變，從而延緩肝癌的形成。

2 促肝癌前病變細胞的凋亡

許多研究表明，凋亡因子作用的減弱和抗凋亡因子作用的增強是肝癌的重要發病機制之一。中醫藥可通過對體內凋亡相關因子的調節作用，促進肝癌前細胞的凋亡，進而逆轉或阻斷肝癌前病變的發生。如楊早等[8]實驗表明，番荔枝總提取物組 bax免疫組化表達較多，bcl-2免疫組化表達較少，番荔枝總提取物能抑制癌前病變，延緩大鼠肝癌的發展。謝晶日等[9]研究表明，益氣活血化瘀法通過促進肝臟組織Caspase-3的表達，從而對減緩大鼠肝癌的形成有一定作用。李向利等[10]研究表明，槲芪散及其君藥槲寄生能夠改善肝細胞線粒體的形態和功能，降低 Omi/HtrA2總量的表達，并且促使 Omi/HtrA2從線粒體釋放，誘導肝癌細胞的凋亡。

3 促進肝癌前病變細胞的分化

肝癌細胞絕大多數為分化異常的細胞，表現為未分化或低分化細胞。通過促進肝癌前病灶細胞繼續分化，使其轉變為成熟的或接近成熟的正常細胞，從而可達到延緩或逆轉肝癌前病變的目的。如楊志云等[11]研究表明，清肝化瘀方藥可有效阻斷肝癌前病變，其作用機制可能與誘導卵圓細胞向肝細胞方向分化有關。在離體實驗中，楊志云等[12]發現肝癌前病變模型組血清可能具有誘導WBF2344細胞向肝癌細胞方向分化的作用，苦參堿含藥血清可逆轉此作用，以上作用與調節 Notch1表達關系密切。高金曇等[13]研究表明，苦參堿具有誘導肝癌前病變中卵圓細胞向成熟肝細胞發育分化的作用。劉振國等[14]研究表明，柴胡皂苷d治療組與肝癌模型組相比，血清各項肝功指標水平明顯下降，肝臟病理組織學鏡下觀察，癌細胞分化程度高，異型性低，對大鼠實驗性肝癌形成具有一定的防治作用。

4 抗氧化損傷

現代自由基生物醫學理論已證實，在肝癌的啟動、促進和形成發展的3個階段中，均有自由基的產生和參與。自由基能氧化細胞膜上脂質成分、組織或酶中的蛋白質以及糖類和 DNA，導致過氧化損傷，這在肝癌的發生發展中起著重要的作用。中醫藥治療通過抗氧化損傷作用對肝癌前病變具有一定延緩或阻斷作用。如王學江等[15]通過實驗研究發現，調肝顆粒劑能明顯抑制肝癌前病變過程中產生的MDA，并對羥自由基具有良好的消除作用，與此同時提高肝組織及血漿中SOD、GSH-Px活力，提示調肝顆粒劑通過抗氧化來干預、阻斷肝癌前病變。張學武等[16]研究得出珍珠梅提取物能顯著降低癌前病變大鼠肝臟GST-P的表達，升高血清、肝勻漿、肝線粒體 SOD、GSH-Px的活性，降低 MDA的含量，珍珠梅提取物對大鼠肝臟癌變有抑制作用。鐘正賢等[17]研究表明，顯齒蛇葡萄葉水提物及總黃酮在大鼠肝臟化學致癌初期對血清和肝臟中 SOD、GSHPx、GST、CAT的活性有明顯回升作用，降低 MDA含量，并能抑制癌前病變標志物 γ-GT活性表達。同時該課題組[18]還發現，雙氫楊梅素亦具有抗氧化和抑制癌前病變標志物的作用。汪霞等[19]實驗證實，草蓯蓉環烯醚萜(IGBR)降低肝癌前病變大鼠血清γ-GT、GST、ALT、AST 活性，升高血清 SOD、CAT、GSH-Px活性和降低MDA水平;同時，IGBR增高血清NO水平，提示IGBR具有明顯的抗致癌作用，其作用機制可能是通過增高抗氧化活性來實現的。

5 免疫調節

現代免疫學認為，免疫作用是識別和排除異物以維持機體的生理平衡。大量的相關研究表明，中藥及其復方能促進淋巴細胞增殖、轉化、分化及活化，同時能夠促進多種細胞分泌細胞因子，進而促進免疫活性細胞的生長、分化及活化，發揮免疫監視效應。促進和調節細胞免疫和體液免疫，可防治肝癌的發生。如肖文華等[20]認為，維甲酸可能通過增強NK細胞活性，改善機體的免疫監視功能，對防止細胞惡變起關鍵作用。官陽等[21]研究表明，有提高機體免疫機能功效的貞芪扶正膠囊，有預防或延緩肝癌發生的作用。

中醫藥防治肝癌前病變的機制研究涉及面廣，內容復雜。近年來，以中醫藥理論為指導，以臨床實踐為基礎，中醫藥防治肝癌前病變從整體到細胞及分子水平進行了多層次的深入研究，目前仍處在初步階段，仍需解決以下問題:①肝癌前病變的診斷標準不統一、病理機制未明確。目前國內外對肝癌前病變仍未有統一的診斷標準，對肝癌前病變的界定仍較模糊，使得相關的臨床及實驗研究的評價較為困難。目前學術界對肝癌前病變有著諸多的機制和假說，但對其病理機制仍未認識完全，使得中醫藥對其的作用靶點不明，較難深入研究其作用機制;②中醫藥本身的復雜性。中藥成分復雜，作用功效多，且臨床使用的多為復方，其療效多是通過對機體的整體作用而起效，其作用靶點多、層次復雜，較難明確其起效的作用環節。正是因為肝癌前病變及中醫藥本身的復雜性及不明確性，使得中醫藥防治肝癌前病變的機制難明。但隨著現代生物工程技術的進步，基因組學、蛋白組學等研究方法和技術的深入開展，中醫藥干預肝癌前病變機制研究或將取得突破性進展，從而為中醫藥防治肝癌前病變的臨床與實驗研究提供理論支持。

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[2]朱梅菊，張 紅，郭振球.新制抗癌方對AFB1染毒的 HBV轉基因小鼠肝癌前病變組織PCNA、P21ras和NF-KB P65表達的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2004，10(7):58-61.

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[5]王 奕，季 光，王育群，等.二甲基亞硝胺致大鼠肝癌前病變TGF-βⅡR的表達及中藥的調節[J].浙江中西醫結合雜志，2001，11(1):23-24.

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[8]楊 早，章永紅，彭海燕，等.番荔枝總提取物對二乙基亞硝胺誘發大鼠肝臟癌前病變的影響[J].上海中醫藥雜志，2006，40(5):54-57.

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[13]高金曇，殷 飛，姚樹坤.苦參堿對大鼠肝癌前病變的阻斷作用[C].第五屆中國腫瘤學術大會論文集，2008:638.

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[21]官 陽，周澤斌，阮幼冰，等.貞芪扶正膠囊對大鼠實驗性肝癌發生發展的影響[J].腫瘤防治雜志，2002，9(1):55-57.