Th17細胞在嬰幼兒喘息疾病發生過程中的免疫機制作用

易 瓊 何慶南

（中南大學湘雅二醫院兒科，湖南 長沙 410011）

實驗性變應性腦脊髓炎（EAE）和膠原誘導型關節炎（CIA）一般認為其免疫炎癥由Th1細胞介導的，然而許多研究發現：清除或抑制其中的Th1型細胞因子，如IFN-γ或IL-12，并不能預防或改變疾病的病理進程，但是抑制細胞因子IL-23后，明顯延緩了疾病發展進程[1]。后來的研究表明，抑制細胞因子IL-23主要影響了輔助T細胞比例和平衡，尤其降低了體內IL-17+ T 細胞數量和其在輔助T細胞中的比例，但這個過程并不影響IFN-γ+T 細胞的含量及比例[2]。IL-17+ T 細胞即Th17細胞開始被眾多學者所重視。

1 IL-17家族家族成員及其功能

Th17細胞主要通過其產生的細胞因子IL-17而起作用，近年研究其在呼吸、免疫、造血系統疾病及腫瘤發生發展中發揮著重要作用。IL-17家族目前已發現IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25 ） IL和-17F 6個成員，通常IL-17是指IL-17A，各成員之間均具有序列同源性和功能相似性的特點，其中IL-17A與IL-17F序列同源性超過50%，而且功能最為相似。IL-17受體mRNA在氣道上皮細胞、包皮成纖維細胞、B細胞、骨髓單個核細胞和T細胞等多種細胞廣泛表達，提示IL-17受體主要在肺、腎、肝、骨髓、脾等組織分布。就像TGF-β必須在IL- 6參與下才能發揮完整效能一樣，轉錄因子RORγt、ROR α 和 Stat3必須在Th17活化下才能產生[3]。IL- 23中起著穩定Th17細胞表型和在致病因子激活Th17細胞產生IL-17 起關鍵作用。IL-17作為前炎性細胞因子，不僅在誘導機體上皮細胞、成纖維細胞等釋放如IL-6、IL-8、、TNF-α、CSF等炎癥介質因子、趨化因子MCP1、MIP2及MMPs的表達，還有在炎癥病灶募集中性粒細胞（趨化）、促進其成熟、活化并抑制其凋亡的作用，引起組織中性粒細胞浸潤和組織破壞[4,5]。

2 Th17細胞與氣道黏液分泌

美國加州大學呼吸中心的學者研究發現，細胞因子IL-6和IL-17通過活化ERK信號通路上調高分化原代支氣管上皮細胞黏蛋白基因MUC5AC、MUC5B的表達，而Th2細胞因子IL-4、IL-9、IL-13卻不能增加MUC5AC和MUC5B基因的表達，提示Th17細胞可能是介導哮喘患者氣道黏液分泌的主要因素，而不是傳統認為的Th2細胞[6]。岐阜大學的學者等研究亦揭示Th17細胞可能參與嬰幼兒喘息疾病的發病或病理進程[7]。

3 Th17細胞與中性粒細胞性炎癥

最近發現IL-17受體C與IL-17受體A共同作用介導IL-17信號傳導和轉錄因子激活。已證實IL-17可以增強人成纖維細胞表達細胞間黏附分子1（IAM-1），促進骨髓CD34+造血祖細胞持續活化和增殖，分化成熟為中性粒細胞[8]：IL-17是重要的前炎性細胞因子，可以誘導肝、腎、脾上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等釋放炎性因子和趨化因子，如IL-6、IL-8等[9，10]、趨化因子（如MCP1和MIP2）、巨噬細胞炎癥蛋白2（Macrophage inflammatory protein）[11]和生長相關蛋白α（growth associated proteinα）等，在炎癥病灶通過募集、活化中性粒細胞，引起組織中性粒細胞浸潤和組織破壞，高表達的IL-17還可抑制中性粒細胞凋亡，使炎癥遷延和加重。嬰幼兒喘息的病理本質是氣道慢性炎癥。比利時魯汶大學的學者用IL-17單克隆抗體處理實驗哮喘小鼠，效果與對照組--地塞米松治療組相當[12]，提示Th17細胞與小兒喘息發病中的中性粒細胞浸潤密切相關。

4 Th17細胞在實驗性哮喘的關系

日本東京大學醫學科學研究所醫學實驗中心的科學家利用IL-17基因敲除的小鼠復制變應原誘導哮喘動物模型發現，實驗實驗小鼠的遲發性高敏反應和氣道高反應性（airway hyper responsiveness，AHR）均降低，而且T細胞依賴的抗體，如IgE產生亦減少[13]；法國奧爾良大學法國國家科學研究中心分子免疫學與胚胎研究中心的科學家研究發現IL-17受體缺陷型小鼠難以成功免疫致敏成變應原型哮喘模型，IL-23可以誘導肺組織產生IL-17，抑制IL-17后，實驗鼠變應原特異加重，但是補存外源性IL-17后，實驗小鼠肺和支氣管組織中嗜酸性粒細胞減少和血清變應原特異的IgE水平降低，即變應原特異的Th2反應減弱[14]。日本研究提示變應性哮喘患者外周血可能存在變應原特異性Th17亞群[15]。

綜上所述，Th17細胞的發現使我們對疾病免疫發病機制，尤其是嬰幼兒喘息的發病機制突破僅有的Th1/Th2模式的局限。過去許多認為是Thl或者Th2細胞介導的疾病，現在證實Th17細胞亦起重要作用或者主要作用。目前國內外的研究結果充分說明Th17細胞與Th2細胞共同參與嬰幼兒喘息的發生和發展。所以進一步探討Th17細胞在嬰幼兒喘息發病中的作用機制，有望為嬰幼兒喘息的防治開辟新的治療途徑和干預措施。

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