對(duì)短期小劑量甲氨蝶呤致不良反應(yīng)病例的治療與思考

張 毅，郭 澄

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233)

甲氨蝶呤是目前治療自身免疫性疾病的臨床常用藥之一，因其用法相對(duì)特殊，易使患者發(fā)生錯(cuò)用。我院2010年5月收治了2例因錯(cuò)誤地連續(xù)使用甲氨蝶呤，導(dǎo)致骨髓抑制并引發(fā)感染等藥品不良反應(yīng)(ADR)的血液科住院患者，經(jīng)治后臨床轉(zhuǎn)歸良好，但因此也引發(fā)了筆者對(duì)此藥在自身免疫病治療中應(yīng)用的一些思考。

1 入院前病例資料

病例1，女，61歲，2010年3月確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)后，予白芍總苷、羥氯喹、甲潑尼龍常規(guī)治療，期間血常規(guī)未見(jiàn)異常。同年5月，因療效不佳改羥氯喹為口服甲氨蝶呤2.5 mg、每周1次 (qw)，而患者誤服為2.5 mg、每日1次(qd)，治療13 d后復(fù)診發(fā)現(xiàn)誤服，立即查血白細(xì)胞(WBC)1.1×109/L，其余指標(biāo)基本正常。考慮為甲氨蝶呤致白細(xì)胞下降，逐改回羥氯喹，并予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白，改回4 d后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱(體溫38.5℃)，并有咽痛、腹瀉、排尿疼痛，再查血白細(xì)胞0.4×109/L，血紅蛋白(Hb)128 g/L，血小板(Plt)71×109/L，暫停羥氯喹，予頭孢西丁、頭孢曲松等抗感染并繼續(xù)予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白;改回第5天白細(xì)胞0.2×109/L，血紅蛋白136 g/L，血小板73×109/L;第6天收入血液科。

病例2，男，62歲，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)史30余年，期間治療不規(guī)范。2010年4月，因膝關(guān)節(jié)痛加重就診，當(dāng)時(shí)血常規(guī)無(wú)異常，醫(yī)囑口服甲氨蝶呤5 mg、每周1次，患者誤服為5 mg、每日1次。14 d后，自覺(jué)癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，再次就診時(shí)才發(fā)現(xiàn)誤服，急查血白細(xì)胞8.4 ×109/L，血紅蛋白 156 g/L，血小板 336 ×109/L，無(wú)異常，故將甲氨蝶呤改為10 mg、每周1次，加用口服強(qiáng)的松5 mg、每日1次;第16天，出現(xiàn)納差、咽痛、痰中帶血;第17天口唇出現(xiàn)血泡、雙下肢散在出血點(diǎn)，再次就診，示血白細(xì)胞2.5×109/L，血紅蛋白6 g/L，血小板15×109/L，即予維生素K、重組人白細(xì)胞介素11(IL－11)對(duì)癥治療;第18天收入血液科。

2 入院后治療經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸

病例1:入院后查白細(xì)胞0.6×109/L，血小板40×109/L，血紅蛋白正常，體溫39.6℃，胸部X光攝片見(jiàn)兩肺紋理增多伴雙肺炎癥影像。立即停用原抗菌藥物，予無(wú)菌層流罩，皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(共用藥8 d，入院第1至6天350 mg，第7至8天150 mg)、重組人白細(xì)胞介素11(入院第1至6天)，每日1次，升白細(xì)胞和血小板;靜脈滴注替考拉寧0.4 g、每日1次(入院第1至 6天)，美洛培南1.0 g、每 8 h 1次(入院第 1至 4天)，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g、每8 h 1次(入院第5至8天)，伊曲康唑200 mg(每日2次，入院第2天起共2 d，以后每日1次維持治療6 d)，聯(lián)合抗感染;口服甲潑尼龍32 mg、每日1次(入院第1天至出院)，抗炎調(diào)節(jié)免疫;口服奧美拉唑20 mg、每日兩次(入院第1天起至出院)，預(yù)防甲氨蝶呤繼續(xù)損傷胃黏膜和激素性潰瘍。治療后體溫逐漸下降，4d后恢復(fù)正常;血白細(xì)胞入院第2天降至0.4×109/L，第5天升至 0.7×109/L，第 7天、第 8天各升至 2.1×109/L和 3.3×109/L;血小板經(jīng)治后也逐漸上升，到入院第5天接近正常(78×109/L)，第6天、第7天正常(分別為181×109/L和 251×109/L)。第7天起恢復(fù)白芍總苷治療，治療方案調(diào)整為白芍總苷加甲潑尼龍控制癥狀，暫不用羥氯喹或甲氨蝶呤，共住院10 d，期間骨髓穿刺顯示增生極度低下的骨髓抑制象，排除了血液系統(tǒng)其他疾病;心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)、血系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)指標(biāo)基本正常，但血沉較高(51 mm/h)，提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡控制尚不太滿意。

病例2:入院后體格檢查見(jiàn)口唇破損及結(jié)痂、血泡，咽后壁紅腫充血、見(jiàn)散在出血點(diǎn)，牙齦及上顎亦見(jiàn)散在出血點(diǎn)，舌苔白厚，口腔黏膜見(jiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，雙下肢散在出血點(diǎn)，呼吸音粗，兩肺聞及干濕羅音，胸片示兩肺纖維條索影，心率91次/分，關(guān)節(jié)痛稍好轉(zhuǎn)，體溫38.4℃。停原用藥，予維生素K140 mg/d、蛇毒血凝酶2 kU/d止血;重組人白細(xì)胞介素111.5 mg/d，輸注單采血小板升血小板;口服醋酸潑尼松片5 mg/d，繼續(xù)原發(fā)病治療;予口服鋁碳酸鎂，預(yù)防甲氨蝶呤繼續(xù)損傷胃黏膜和激素性胃潰瘍;結(jié)合感染體征，靜脈滴注頭孢呋辛1.5 g、每8 h1次，左氧氟沙星0.5 g、每日1次抗感染;予口服鹽酸氨溴索30 mg、每日3次止咳化痰;予洗必泰含漱劑漱口。抗感染治療3 d后體溫恢復(fù)正常，白細(xì)胞8.7×109/L，血紅蛋白121 g/L，血小板182×109/L，骨髓穿刺涂片提示感染骨髓象且未見(jiàn)異常造血，排除了其他血液系疾病，逐停用維生素K1、重組人白細(xì)胞介素11。因納差，期間以復(fù)方氨基酸、中－長(zhǎng)鏈脂肪乳改善營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充能量;抗菌治療10 d后雙肺已未聞及明顯干濕羅音，共住院12 d。住院期間血清類風(fēng)濕因子801 IU/mL(正常值＜30 IU/mL)，心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)、相關(guān)指標(biāo)基本正常，出院后在門診知曉目前狀況下繼續(xù)抗風(fēng)濕病治療。

3 分析與討論

甲氨蝶呤最初被用于抗腫瘤，20世紀(jì)60年代后發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制及抗炎作用，可用于自身免疫性疾病[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者加用免疫抑制劑，有利于控制疾病活動(dòng)、減少激素用量，而甲氨蝶呤價(jià)格低廉，適于長(zhǎng)期使用。國(guó)內(nèi)外對(duì)甲氨蝶呤用于自身免疫性疾病多采用小劑量每周1次脈沖療法，一般一療程安全量50～100 mg，大部分患者耐受性良好，極少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)[2－3]。文中的2個(gè)病例都是將每周1次誤為每1次，停用前甲氨蝶呤累積總量分別為32.5 mg和80 mg，雖總量都在一療程的安全范圍內(nèi)，但相對(duì)短時(shí)累積量高于正常使用量，尤其病例2。小劑量甲氨蝶呤短期使用即致嚴(yán)重副作用也存在明顯的個(gè)體差異，出現(xiàn)的骨髓抑制以白細(xì)胞減少最常見(jiàn)，其次為血小板減少，而單純貧血?jiǎng)t不常見(jiàn)[4]，與此兩例患者表現(xiàn)相符。此兩例患者除骨髓抑制外，均出現(xiàn)了甲氨蝶呤引起的對(duì)更新較快體細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致不同程度黏膜損害和消化道毒性反應(yīng)。兩例患者治療均合理而及時(shí)，及時(shí)扭轉(zhuǎn)了毒副反應(yīng)的進(jìn)展。

追蹤這2例藥品不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因，除不必要的劑量疊加外，還可能有患者對(duì)甲氨蝶呤高敏或蓄積，或兩者兼而有之。高敏患者甚至一次用藥即可發(fā)生藥品不良反應(yīng)[5]。蓄積是因部分藥物可在細(xì)胞內(nèi)以多谷氨酸化形式存在，使其難以通過(guò)細(xì)胞膜而長(zhǎng)期存留細(xì)胞內(nèi)，一般在腎、肝、胸腔、腹腔積液中潴留，清除的個(gè)體差異極大。有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)患者停藥數(shù)年后仍在肝活檢細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了多谷氨酸化甲氨蝶呤[4]。甲氨蝶呤用于自身免疫性疾病相比于惡性腫瘤所需劑量小，常規(guī)使用對(duì)于大多數(shù)患者是十分安全的，之所以引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)與錯(cuò)誤的用藥頻率關(guān)系極大，這方面已有不少報(bào)道[3，6－8]。

事后引發(fā)的思考是:我們可否在藥品包裝(目前為2.5 mg，100片/瓶)、醫(yī)藥人員的努力方面下些功夫。此類患者用量小，制藥企業(yè)可否采用小包裝;醫(yī)師醫(yī)囑時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)錯(cuò)用致不良反應(yīng)的危害性;藥師的用藥教育應(yīng)加強(qiáng)包括以用藥標(biāo)示警示、發(fā)藥時(shí)重申、患者離院后電話調(diào)查等，以避免因錯(cuò)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。而在正常使用中，還應(yīng)注意觀察、強(qiáng)調(diào)在耐受前提下的有效性和個(gè)體化給藥[9]，以低劑量起始，密切注意相關(guān)不良反應(yīng)、特別是關(guān)注藥物聯(lián)用(尤其非甾體抗炎藥、利尿劑、磺胺藥[3]等)、肝腎功能(包括年齡增長(zhǎng)或疾病本身及其他因素所致的腎功能減退)、低蛋白血癥[4]等對(duì)甲氨蝶呤的影響。而一旦發(fā)生藥品不良反應(yīng)，正確的治療措施，可使損傷的組織器官及時(shí)修復(fù)[10－12]，將使不良反應(yīng)影響降至最低。

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