耐多藥脊柱結核治療進展

李 賽 湯 遜

（成都軍區昆明總醫院附屬骨科醫院，云南 昆明 650032）

據世界衛生組織（WHO）報告，我國是結核病負擔第二高的國家，我國每年新增結核病患者約130萬[1]。其中耐多藥結核病例11.2萬例約占全球結核病數20%[2]。耐多藥結核?。╩ultiple drug resistant tuberculosis，MDR-TB）是指結核分枝桿菌至少同時對異煙肼、利福平耐藥的結核病[3]。MTB的出現絕非偶然，它形成原因的多樣化，治療效果差，傳染性強的特點向全球的結核病防治工作施加了巨大的壓力。骨關節結核是肺外結核的主要病灶之一，而脊柱結核約占骨與關節結核的一半[4]。由于耐多藥肺結核的控制不力和脊柱結核的治療不當使耐多藥脊柱結核的疫情惡化，是目前脊柱領域的研究熱點?，F在就對近年來耐多藥脊柱結核的治療進展作一綜述。

1 MDR-TB產生的原因及機制

其產生的原因主要是醫務人員對抗癆藥物的不規范使用，治療方案設計不合理，草率的縮短療程；患者無法堅持配合治療，迫使療程中斷；貧困地區的缺醫少藥或偽劣藥品泛濫[4]。

結核桿菌耐藥的主要機制與編碼抗MTB藥物靶點及相關代謝酶的染色體基因突變有關[5]：利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氨基羥丁基卡那霉素和卡那霉素、卷曲霉素的耐藥機制依次與RNA聚合酶亞單位的編碼基因（rpoB）、阿拉伯糖基轉移酶的編碼基因embA、B、C、吡嗪酰胺酶編碼基因（pncA）、16 SrRNA基因（rrs）、tlyA基因的突變相關；而耐異煙肼、鏈霉素、乙硫異煙胺、喹諾酮類藥物的原因則依次與烯酰基還原酶編碼基因（inhA）和過氧化氫酶-過氧化物酶編碼基因（katG）、核糖體蛋白16S rRNA基因（rrs）和S12編碼基因（rpsL）、inhA和ethA基因、DNA旋轉酶的A、B亞單位編碼基因（gyrA、gyrB）的異常相關。上述耐藥基因的逐步突變導致結核桿菌耐多藥的產生[5]。

目前隨著越來越多的學者對耐多藥結核病基礎研究的深入，相當一部分的結核桿菌耐藥機制已被研究的較為明確，繼而耐藥基因的檢測技術得到蓬勃發展，為耐多藥結核病的個體化治療帶來了更加明確的指導。

2 耐多藥脊柱結核的治療

上個世紀中期由于抗結核標志性藥物異煙肼的問世，為骨與關節結核的治療開啟了新的篇章。相比較于以往的以休息、長期制動、新鮮空氣等為主的被動治療措施，有了質的飛躍。對脊柱結核的疫情以及截癱癥狀的改善做出了重大貢獻。

耐多藥脊柱結核的藥物治療：抗結核藥物的使用貫穿于整個脊柱結核的治療的始終，有效的藥物治療是消滅結核病灶、治愈脊柱結核的重要保障。手術治療只是基于藥物治療之上的脊柱結核治療方案中的組成部分。脊柱結核的治療也應遵從“早期、聯合、足量、規律、全程”的治療原則并強調全程督導[6]。標準化療：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素的聯合應用，強化治療3個月后停用鏈霉素，繼續使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇6～15個月，總療程9～18個月[6]。短程化療：為了增加患者對抗結核藥物治療的順應性，降低不規律用藥導致的耐藥風險，脊柱結核的短程化療方案層出不窮，如：2HRZE/4HR。但究其療效仍存在較大的分歧。

由于結核桿菌耐多藥的原因和耐藥具體情況的多樣化，因此耐多藥脊柱結核病的化療方案也不盡相同。目前提倡根據患者既往用藥史、所在地區的耐藥特點、尤其是根據藥敏試驗結果使用2～3種敏感或未使用過的抗結核藥物，首選藥物：氧氟沙星、對氨基硫酸、對氨基水楊酸異煙肼和阿卡米星等。強化期采用氧氟沙星+丙硫異煙胺（1321TH）+卡那霉素+對氨基水楊酸異煙肼組成的化療方案，鞏固期至少3種藥物，全程約2年左右。也可依據《耐多藥結核病治療的意見》制定治療方案[7-9]。筆者認為，耐多藥脊柱結核藥物療程應不少于一年半，包括半年的強化期治療。即使是手術后的患者其抗結核化療也應繼續堅持一年半。并且實行全面監督化學治療（DOTS）和每周至少6d給藥，是保證療效的重要措施。

3 耐多藥脊柱結核的手術治療

耐多藥脊柱結核手術后復發、植骨吸收、內固定失敗等問題突出[10,11]，耐多藥脊柱結核的手術治療應在有效的化療為前提。并且在手術指征及手術方式上進行個體化的準備與設計。

3.1 耐多藥脊柱結核的手術指征

脊柱結核傳統的手術指征包括：①較大的寒性膿腫、流注膿腫；②病灶內有較大的死骨和空洞；③竇道經久不愈者；④神經功能障礙者；⑤脊柱明顯不穩；⑥脊柱嚴重或進行性后凸畸形。然而傳統的手術指征在對于手術患者的確定上存在著較大的討論空間，眾多細節的認可難以達成統一[12]。許建中[13]指出：①脊髓受壓、神經功能障礙；②脊柱的穩定性破壞；③脊柱嚴重或進行性后凸畸形。是脊柱結核的絕對手術指征。而寒性膿腫、流注膿腫、死骨、空洞、竇道則是手術的相對適應癥，需要進一步結合病變部位的具體情況予以考慮，從而進行更為合理的術前評估。

3.2 耐多藥脊柱結核的手術時機

作為手術成功的重要因素之一，手術時機的選擇與判定扮演著非常關鍵的角色?；颊唧w溫38.5℃以上、全身中毒情況嚴重、膿腫不斷擴大時不應進行手術治療。適宜的手術時機應滿足[14]：①有效的抗結核藥物治療療8周；②全身中毒癥狀減輕、膿腫范圍局限；③體溫＜37.5℃，紅細胞沉降率＜40mm/h，血紅蛋白＞100g/L；④復查結核桿菌轉陰[15]。近年來有關學者通過對脊柱結核術后復發與血沉的關系的研究提出紅細胞沉降率＜40mm/h這個條件并不是絕對的[16]。

3.3 耐藥脊柱結核的手術方式

20世紀50年代天津醫院骨科方先之教授首創病灶清除術，通過手術對病變部位的徹底清除，并在局部放置抗結核藥物，也是目前脊柱結核手術的重要組成步驟。20世紀60年代，香港Hodgson、Stock在經前路病灶清除的基礎上，使用自體骨進行椎間植骨融合，曾名噪一時被譽為“香港術式”。但該術式存在局部穩定性不足，植骨塊吸收、塌陷，對后凸畸形矯正差的缺點。近年來隨著采取后路內固定技術作為脊柱手術的補充，既很好的解決了植骨塊吸收、塌陷等并發癥，也很好的矯正后凸畸形并加以維持。最重要的是后路內固定與病灶遠離，安全性等到肯定，倍受青睞。科學技術不會停下其發展的進步，隨著對脊椎結核中的結核桿菌特性的深入研究，人們發現結核桿菌與內固定物之間的反應并不活躍。除了后路內固定，結核病灶內使用內固定的一樣可以達到固定穩固，安全性高的效果。

手術方式的選擇應綜合分析，患者的年齡、耐受程度、經濟能力、病變部位、椎體破壞程度、椎管累積程度等因素，根據個體化原則選擇最佳的手術方案[17]。如：單純的以流注膿腫、椎旁膿腫為主要表現，神經功能和椎體穩定性尚好的患者，可采用微創手術穿刺引流、藥物灌洗，減少手術對身體帶來的傷害；一期經前路病灶清除、椎間植骨、側前方內固定，適合于大多數耐受力較好的患者[18]。但對于心肺功能差的患者，經肋橫突手術入路可將對胸腔臟器的影響大大減低，但只適用于病灶主要位于椎體一側[19]；對于病變范圍廣泛，椎體的穩定性損失嚴重，應采用經前路病灶清除，后路椎弓根釘內固定術；對腰骶椎結核病變的患者而言，后正中入路，經椎管、椎弓根病灶清除，椎間、后外側植骨融合，椎弓根釘內固定術更為合理。這樣可以避免由于椎體前方解剖關系復雜所帶來的不便[20]。

近年來，小切口單純膿腫清除引流術、CT引導下經皮穿刺術、內鏡技術等微創手術因其對全身情況的要求低，對機體創傷小，治療周期短的特點也逐漸被應用到脊柱結核的臨床治療中來。李廣海等[21]采用小切口引流加局部灌注化療治療小兒脊柱結核，張西峰等[22]在CT引導下經皮穿刺，置管沖洗引流持續局部化療治療活動期多椎體結核。吳起寧[23]用胸腔鏡技術輔助小切口經前路病灶清除，植骨融合內固定治療多節段胸椎結核患者，上述微創術式均取得了良好的臨床治療結果。

4 結 語

隨著對結核桿菌的分子生物學研究的深入，更加全面的耐藥機制被越來越多的臨床醫務人員所掌握。新的抗結核藥物的研發也為耐多藥結核的化療提供了更多的選擇，脊柱結核的外科治療手段也得到了極大的豐富，特別是手術適應證的進一步明確和微創技術的應用，從而提高了脊柱結核的診治水平。但是對于耐多藥脊柱結核這個新的嚴重挑戰，我們的研究應該進一步的深入，新藥的開發應緊跟臨床治療的需求，耐多藥脊柱結核的藥物和外科治療方案設計與實施的個體化這個概念應受到足夠的重視。

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