時辰藥理學與臨床藥學

劉 軍

（江蘇省國營新洋農場醫院藥劑科，江蘇 鹽城224314）

1 時辰藥理學研究的對象和內容

時辰藥理學是研究藥物與生物周期性相互關系的一門學科，包括生物學、時辰生物學的有關內容，所謂時辰生物學是研究時間因素對生物自身的各種機能活動影響的一門科學，也就是研究生物體存在的各種時晨特征，如：正常人的體溫在一天中呈現下午較高、夜間較低的有規律波動；正常婦女生理活動的周期性變化等，都是生物機體的自身的時晨特殊性。同時，時辰藥理學還研究機體對藥物作用和藥物的在體內過程的影響等許多方面，具體內容包括：時辰藥動學、時辰感受性和時辰效應性[1-3]。

1.1 時辰藥動學

是指用時辰生物學的知識和方法研究機體的晝夜節律對藥物作用和體內過程的影響，具體地說就是指藥物的吸收、分布、代謝和排泄、生物利用度等在機體內部有其自身的晝夜節律性，臨床上就是要根據各種藥物這種有規律的晝夜節律性考慮藥物的合理給藥方案[4]。

1.2 時辰感受性

是指機體各種細胞、受體、組織和器官等對外界化學性刺激的敏感度呈現出周期性的改變，具體地說就是某一生物系統對某種藥物在一天24h內的某一個時辰點有較高的敏感性，而在其他時辰點則有較低的敏感性或完全不敏感[5]。在臨床上可以根據特點而選擇藥物，或因藥物不同而選擇給藥時間不同的合理給藥方案。

1.3 時辰效應性

就是機體的效應，即治療作用和不良反應對于某些藥物在不同的時辰點給藥，同樣會呈現出周期性的變化，這就要求臨床在給藥時間點的選擇，以達到增加藥物的治療作用，而減少藥物的不良反應[6]。

2 時辰藥理學在臨床上的應用

2.1 青霉素類過敏反應夜間比白天敏感性明顯增加，晚上11時為最高，上午7～11時為最低，因此，青霉素類藥物的皮試和注射應在白天進行，最好是上午使用。

2.2 抗結核藥物

異煙肼、利福平改變傳統的每日總量平均分為三次給藥方案，一次性早晨空服全日藥量，更有利于藥物的吸收，提高血藥溶度、降低不良反應。

2.3 利尿藥

根據有關資料對速尿的時辰效應研究表明，在早晨6時給藥，引起的醛固酮及鉀的排出量較傍晚6時給藥明顯增加，且持續時間也長，因此，為了避免較長期的高醛固酮血癥和失鉀過多，速尿最好是傍晚給藥；雙氫氯噻嗪則由于早晨服藥可使排出的Na+/K+增大，減少不良反應。

2.4 抗高血壓藥

根據臨床觀察表明，高血壓患者的血壓在凌晨3～4時最低，而在下午4時最高，入睡后由于血液流動相對緩慢，血液黏稠度增加，若于此時加服降高血壓藥物，就會使血壓進一步下降，易引起有腦動脈硬化的高血壓患者形成腦血栓，故不宜在睡前服用。建議降高血壓藥根據藥物半衰期在早晨7時一次給藥，或上午、下午兩次給藥。

2.5 糖皮質激素類

腎上腺皮質激素在體內有晝夜節律，長期應用突然停藥可能發生腎上腺功能不全，引起嚴重后果，導致腎上腺皮質功能和其他功能的晝夜節律紊亂，如果在體內血液中皮質激素的自然峰值時（早晨7～8時）一次性給藥，則對腦下垂體促皮質激素釋放的抑制程度要比通常平均分為3～4次的給藥方法輕得多，因此，應將皮質激素的藥物給藥每日總量在每日或隔日的早晨一次性給藥，達到更合理的用藥目的，如用潑尼松、地塞米松等在腫瘤化療前和控制某些慢性疾病時，采用隔日給藥法，即把48h用藥量在早飯后8時左右1次服用，其療效較每日用藥好，而且不良反應小。

2.6 強心苷類

心力衰竭患者對西地蘭、地高辛等藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的效應高達40倍。因此，如果需要早晨注射強心苷藥物時應減少劑量，否則易出現毒性反應。

2.7 抗癌類

根據有關資料和臨床實踐表明，上午10時是抗癌藥物使用的最佳時間，因為癌細胞的DNA在每天上午10繁殖復制速度最快，晚上10時最慢，如：用抗癌藥（阿糖胞苷）治療白血病時最好是上午8～11時給藥，而此時用藥的毒性也最小。

2.8 胰島素降血糖藥

糖尿病患者有“拂曉現象”的特點，對胰島素的敏感時間大約在早晨，若此時給予最低劑量，便可獲得最滿意的療效，故胰島素降血糖藥的使用，在上午給藥要比下午給藥好。

2.9 解熱鎮痛抗風濕

阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥者大，其體內消除速率慢，半衰期長，血藥濃度高，建議早晨一次性服用。吲哚美辛上午7時口服可達最高血濃度，不達到峰值也較其他時間服藥時快；如在19時服藥，血藥濃度峰值則較24平均值低20%。風濕、類風濕病患者常服吲哚美辛，不良反應較大，因此，為提高療效減少不良反應，早晨劑量宜小，晚間劑量宜大。

2.10 賽庚定、撲爾敏等抗過敏藥物宜在早上7時服用，但用高空作業除外；貧血患者服用鐵亮劑，傍晚服用比早晨服用的吸收率可增加一倍。

3 結 論

時辰藥理學是臨床藥學的重要組成部分，生物體的周期性、節律性在臨床合理用藥上有重要意義，臨床醫務工作者可以依據人體的生物節律和藥物作用的時辰節律來選擇最佳給藥時間，確定給藥方案，既可提高療效，還可減少藥物用量，并最大限度地減少不良反應的產生。因此，臨床藥學工作者應認真學習和總結時辰藥理學的有關知識，把用藥的時辰效應性與藥物用藥劑量、給藥方法等看得同樣重要，更好地指導和服務臨床合理用藥。

[1]徐叔云,陳修.臨床藥理學[M].上海:上海科技出版社出版,1986.

[2]楊繼章,楊樹民.時辰藥理學與臨床用藥決策[J].上海醫藥,2004,25(4):157-160.

[3]趙殿銘,李政平,付連霞.藥物的時辰藥理效應與合理用藥[J].臨床和實驗醫學雜志,2003,2(2):123-125.

[4]丁英兒.時辰藥理學與臨床合理用藥[J].中國醫院藥學雜志,2003,23(10):626-628.

[5]王擇海,馮斌.抗腫瘤藥物的時間藥理學與臨床應用[J].腫瘤防治雜志,2001,18(5):260-261.

[6]楊沽,楊迎暴,羅景慧.抗癌藥時間藥理學研究進展[J].中國腫瘤,1998,7(4):22.