2型糖尿病及其并發癥的治療進展

馬珊珊 張愛琴* 婁曉璐 曹保媛 靳 芳 崔香艷

（1 山東省棗莊科技職業學院醫學技術系，山東 棗莊 277102；2 山東省新泰市青云職業中專，山東 新泰 250011；3 徐州市中心醫院腎內風濕科，江蘇 徐州 221009；4 濟南軍區總醫院血液凈化科，山東 濟南 250031；5 上海長海醫院門診部，上海 200433）

糖尿病是世界范圍常見流行病之一，已經成為繼心血管、腫瘤之后的第三大嚴重威脅人類健康的非傳染病。據《新英格蘭醫學雜志》發表的最新數據顯示[1]，我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢，目前有超過9240萬的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國，其中約95%為2型糖尿病患者。2型糖尿病除高血糖外，還是很多重大血管疾病的危險因素，如高血壓、高血脂、肥胖、高胰島素血癥等。近年來，2型糖尿病及其并發癥的治療取得了很大的進步，本文現對此作一綜述。

1 糖尿病診斷標準的變遷

近20年以來，國際上對糖尿病病因以及并發癥方面研究取得了大量成就，加深了對糖尿病的認識，在此基礎上美國糖尿病學會（ADA）和世界衛生組織（WHO）于1996年和1997年先后對WHO1980～1985年的診斷和分型作了修訂，以空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L，餐后2h血糖（OGTT）≥11.1 mmol/L作為診斷標準，并提出了空腹血糖損傷（IFG）和糖耐量損傷（IGT）概念，即6.1mmol/L≤FPG＜6.9mmo/L，7.77mmol/L＜OGTT＜11.1mmol/L時為糖耐量損傷（IGT），IFG和IGT都是介于糖尿患者和正常人之間的一種狀況。2003年ADA將IFG的血糖值從6.1mmol/L下調至5.6 mmol/L，并統稱葡萄糖調節受損為糖尿病前期，是糖尿病和心血管疾病的獨立危險因子。2010年，ADA又增加了糖化血紅蛋白（HbA1c）指標，即≥6.5%也作為診斷標準之一。2010版《中國2型糖尿病防治指南》也采用了HbA1c標準，并將HbA1c的控制標準從6.5%以下調整為7%。

2 2型糖尿病的藥物治療進展

1995年國際糖尿病聯盟（IDF）大會首次提出了防治糖尿病的宣傳口號“現代綜合治療”，即飲食控制、運動療法、血糖監測、藥物治療、糖尿病教育，其中最主要的是藥物治療。治療糖尿病的常用藥物有胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類（如二甲雙胍）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖）及噻唑烷二酮類（如羅格列酮、吡格列酮）等，還包括很多新型降糖藥，如胰高血糖素樣肽-l（GLP-1）、胰島素新制劑等。

2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是唯一被大型、前瞻性、隨機臨床試驗UKPDS所證實能控制血糖，又能改善大血管并發癥的抗糖尿藥物。其降糖作用良好，具有降低血脂、減少心血管疾病的風險，且長期用藥的安全性和性價比較高，治療2型糖尿病性價比也明顯優于要優于羅格列酮（文迪雅）、格列齊特（達美康）、阿卡渡糖（拜糖平）、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮（糖適平）等[2]。2010版《中國2型糖尿病防治指南》把二甲雙胍作為中國2型糖尿病患者主要治療路徑的唯一起始用藥，即所有通過生活方式干預效果不理想的2 型糖尿病患者，都應從初治時就選擇二甲雙胍。

2.2 磺脲類（SU）藥物

SU類藥物主要通過刺激胰島B細胞釋放胰島素及輕微的增加周圍組織對胰島素的敏感性來降低血糖。第3代SU類代表藥物格列美脲具有起效快、作用強、持續時間長、低血糖發生率低、安全低毒等特點。多項研究表明[3,4]，SU類不僅具有良好的降血糖作用，還能降低糖尿病伴急性心肌梗死患者的病死率。格列齊特和格列美脲降低住院患者病死率的作用要優于格列本脲[4]。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

臨床常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，其主要作用是抑制小腸黏膜的α-葡萄糖苷酶，從而延緩葡萄糖和果糖的吸收，降低餐后血糖高峰。阿卡波糖可作為飲食治療的輔助藥物，可明顯延長患者壽命和質量調整生命年（QALY）[5]，是輕、中度高血糖患者，尤其是餐后高血糖患者的首選藥物，也是2型糖尿病合并腎功能受損患者的首選藥。米格列醇不僅降低餐后血糖，還可降低血液三酰甘油水平，已成為單純飲食控制無效2型糖尿病患者的一線藥物。伏格列波糖是新一代的α-葡萄糖肝酶抑制劑，其特點是對小腸細胞上的雙糖水解酶抑制作用非常強，不刺激胰島素分泌，延緩而不抑制糖類的消化吸收，具有獨特的降血糖作用。

2.4 噻唑烷二酮類（TZDs）藥物

TZDs藥物能糾正胰島素抵抗狀態，在血糖下降的同時，空腹及餐后胰島素和三酰甘油水平明顯下降，但不引起低皿糖，尤適用于肥胖者。羅格列酮降糖作用良好，可單用或聯合口服降糖藥、胰島素，治療血糖控制不佳的糖尿病患者，在世界范圍內得到廣泛應用。但近年來多項研究表明，羅格列酮與缺血性心血管疾病風險增高相關，已被美國FDA嚴格限制使用，2010版《中國2型糖尿病防治指南》也把羅格列酮作為治療2型糖尿病的二線用藥限制性使用。吡格列酮可通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平，可以降低2型糖尿病患者大血管疾病的發生率，還可延長壽命，具有良好的性價比[6]。

2.5 胰高血糖素樣肽-l

胰高血糖素樣肽-l（GLP-1）是一種全新的口服降糖藥，包括依克那肽、依拉魯肽。依克那肽是首個獲準的腸降血糖類似藥物，臨床研究證實依克那肽能在不引起低血糖和增加體質量風險的基礎上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其它降糖藥物達不到目標血糖水平的患者。依拉魯肽較依克那肽使用更方便（依拉魯肽每天給藥一次，而依克那肽每天兩次），且降低糖化血紅蛋白作用優于依克那肽，不良反應發生率更低，用于糖尿病并發癥治療時，能獲得更低的成本效果比[7]。依拉魯肽與格列美脲比較，患者預期壽命延長，并發癥更少，成本更低[8]。這表明依拉魯肽具有良好的應用前景。

2.6 胰島素新制劑

胰島素新制劑有胰島素泵、胰島素吸入制劑、胰島素口服制劑等。胰島素泵能模擬正常胰島素分泌模式，其“輸注”方式較為符合生理狀況，吸收更有預測性，可減少發生嚴重低血糖的危險，患者能保持良好的血糖水平，提高生存質量。目前，臨床常用胰島素注射劑有雙向胰島素、甘精胰島素等。該類制劑應在一般治療和飲食治療基礎上進行，經濟學研究表明[9]，雙向胰島素較甘精胰島素更能延長壽命，降低治療費用。

胰島素吸入制劑是一種較新的給藥方式，主要經肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜等3種方式吸收。其中，肺部吸收被認為是最有希望成為替代常規治療的無刨途徑，吸入胰島素較常規胰島素起效快，達峰時間類似于超短效胰島素，作用強度介于普通胰島素和超短效胰島素之間。

口服胰島素吸收迅速，增加血清胰島素水平，降低血糖和C肽水平，可安全代替注射療法。但因胰島素經胃腸道給藥時，在胃內會像其它蛋白質一樣被分解而失去活性，另它是大分子物質不能通過胃黏膜進入血液循環發揮作用，故對其制劑要求較高。可制成胰島素微囊、微球、脂質體或復乳等，尚未廣泛用于臨床。

3 2型糖尿病的非藥物治療進展

3.1 2型糖尿病的運動治療

合理的運動不僅能降低血糖、血脂，控制肥胖，還能增強胰島素敏感性。臨床隨機試驗發現[10]，2型糖尿病進行高強度的有氧運動每周3次，持續2個月，其胰島素敏感性提高46%。國外研究顯示[11]，運動鍛煉和阿卡波糖聯合可使輕度2型糖尿病的胰島素敏感性增加92%。運動能增加血管壁的彈性，直接改善心肺功能，減少微血管和大血管并發癥發生。有研究人員對3 708例2型糖尿病患者進行了18年的跟蹤調查后發現不論年齡、體質量、血壓、血脂水平和是否吸煙，日常生活中運動量大的患者患心血管病的概率較低[12,13]。

3.2 2型糖尿病患者的飲食干預

根據患者的年齡、身高、體質量、活動強度等制定具體的食譜，限制患者攝入過多的熱量，保持營養均衡，這對糖尿病治療至關重要。寇麗霞等[14]對患者采取膳食干預和飲食教育等綜合干預措施，3個月后的結果發現，綜合飲食干預后患者熱量及三大營養物質攝入更趨平衡，空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白等指標均顯著降低。何展鵬等[15]對2型糖尿病患者采取飲食控制、運動療法等綜合治療后腦梗死、冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變和雙下肢大動脈粥樣硬化等慢性并發癥的發生率明顯下降。

3.3 自我監測對2型糖尿病治療的重要性

教會患者正確掌握自我監測血糖的方法，監測空腹血糖及餐后2 h血糖，告知患者監測血糖的注意事項、意義和血糖的正常值及異常值。便于患者及時發現，為治療提供依據。

4 2型糖尿病并發癥的治療進展

4.1 2型糖尿病的并發癥及預防

隨著糖尿病治療方法、治療技術的不斷進步，2型糖尿病急性并發癥已逐漸減少，而慢性血管并發癥問題愈顯突出，特別是大血管并發癥已成為2型糖尿病患者生活質量下降及死亡的主要原因。文獻報道[16]2型糖尿病并發癥的比率：視網膜病是43.0%，神經病變為39.6%，腎病20.2%，冠心病是36.0%，周圍動脈疾病是33.0%。2型糖尿病心血管病一旦發生，要逆轉或延緩其發展往往十分困難，因此早期干預2型糖尿病心血管病的危險因素，減少心血管病的發生顯得尤為重要。而且，2型糖尿病常常聚集了多重大血管病變的危險因素，單純控制血糖難以有效的減少2型糖尿病心血管病的危險性，這已被英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實。大量的證據表明，早期綜合干預2型糖尿病心血管病的多重危險因素可有效的預防及延緩心血管病的發生。

4.2 2型糖尿病合并高脂血癥的治療

積極有效的糾正血脂紊亂是降低2型糖尿病患者心血管事件及病死率的重要措施。血脂紊亂通常以血漿TG顯著增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，低密度脂蛋白艟固醇（LDL-C）顆粒明顯增高為特點，從而加速動脈粥樣硬化的進程。因此要求糖尿病患者的血脂控制更加嚴格。降低LDL-C是治療2型糖尿病血脂異常的首要靶目標，也是防治冠心病最有效的一項措施。大規模臨床實驗已證實，應用他汀類藥物治療高LDL-C血癥，可顯著降低糖尿病患者罹患冠心病的風險，比貝特類藥物收益程度更大。2006年，Fernández 等報道[17]，給予2型糖尿病患者每天10mg阿伐他汀可降低患者病死率，并顯著延長質量調整生命年（QALY）。比利時學者報道[18]，阿伐他汀可用于2型糖尿病患者心血管并發癥的預防，促進轉歸，延長QALY，還能顯著降低治療費用。

4.3 2型糖尿病合并高血壓的治療

糖尿病患者的血壓目標值為130/80mmHg，若無血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）禁忌證，ACEI應作為糖尿病伴高血壓首選藥物。鈣拮抗劑對糖和脂代謝無影響，它以擴張入球小動脈為主，理論上認為升高腎小球毛細血管內壓，對腎功能保護不利，一般建議選擇長效制劑，α阻滯劑類藥能選擇性抑制內源性兒茶酚胺對腎上腺素能受體的作用，降低血管阻力和前負荷，對糖代謝無不良影響，且能改善脂質代謝。卡維地洛和美托洛爾兩種β-受體阻滯劑對2型糖尿病合并高血壓患者具有良好的降壓作用，具有良好的耐受性，而且卡維地洛不影響血糖控制，并能夠使代謝綜合征得到部分改善[19]。近幾年歐美多國完成的相關臨床試驗顯示，應用小劑量噻嗪類利尿劑對糖尿病合并高血壓患者進行降壓治療，可以明顯減少冠心病和卒中的發生，未發現對糖脂肪及電解質代謝有不良影響。

4.4 糖尿病并發癥的中醫藥治療

采用中西醫結合綜合防治，不但能改善患者的臨床癥狀，提高生活質量，還能減輕和延緩并發癥的進展過程。通過中醫藥辨證論治和綜合治療，糖尿病癥狀一般很快可以消除或減輕，能顯著提高患者的生活質量。糖尿病并發癥患者配合中醫藥治療一段時間后，可一定程度地減少西藥的用量，此為中醫藥治療糖尿病并發癥的優勢之一。

5 展 望

糖尿病治療需早期和長期，積極而理性以及治療措施個體化的原則。近年的糖尿病治療表明，傳統的降糖藥如二甲雙胍、胰島素等具有安全、有效、經濟等優點，而新型降糖藥如GLP-1、胰島素新劑型等，雖然價格較高，但其順應性更好、性價比更高，并能降低并發癥的發生率，使2型糖尿病的治療提高到了一個新的水平，給糖尿病的治療帶來新的希望。

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