中藥口服制劑微生物限度檢查不合格的原因及解決辦法

冒興建 閆玉梅 秦建

這幾年中藥生產企業執行GMP的力度愈來愈強，提升了產品質量。但同時也出現了一些意想不到的問題，如一些企業發生了產品微生物限定檢查不合格的質量事故。2010版中國藥典提高了制劑微生物限度檢查標準，如增加培養基適用性檢查，延長細菌培養時間［1］。GMP(2010年修訂)第四十八條要求，口服液體和固體制劑暴露工序區域，應當采取適當的微生物監控措施。因此對中藥制劑微生物限度超標進行有針對性的分析并提出解決問題的措施尤為重要，下面圍繞中藥生產的一系列環節分析微生物限度檢查不合格的因素。

1 目前中藥口服制劑生產的優劣

由于國家強制推行GMP，中藥生產企業的廠房、設施等硬件設施越來越先進，軟件管理水平也提升較快。但一些設備如噴霧干燥、一步制粒大大縮短了物料干燥時間，除細菌、霉菌、控制菌的效果卻不如烘房。另外潔凈區密閉加恒溫恒濕的空氣非常適合微生物的生長和繁殖。

2 人員

人員是藥品生產中主要的污染源，人體表面、衣服的污染物隨著人的各種動作也會散發出來。所以中藥生產中藥防止污染，首先要從人抓起。

2.1 人員數量 進入生產區域的人員應與房間面積相匹配。如人員數量較多，語言交流、咳嗽生產操作等活動會導致人體表面、衣服排出大量的污染物，這些污染物隨著人體動作散發在空氣中，增加了污染藥品的可能性。

2.2 非生產區域操作人員的進入 這些人員包括QA檢查員、設施檢修人員、外單位檢查參觀人員等，一部分這類人員對微生物知識不甚了解，不規范的穿著、維修極易給生產區域帶來新的污染源。所以對非生產區域操作人員進行有關微生物、潔凈區的培訓很有必要。

2.3 人員資質及培訓 制劑生產區域的人員應具有較高學歷，應易接受內容繁多的微生物知識，并有較強的潔凈生產意識。對操作人員進行有效培訓是很有必要，這些培訓的著重點包括洗手、手消毒、潔凈服的穿戴要求等。

2.4 人員操作 規范化的操作能大大減少人直接或近距離與藥品接觸而帶來的污染。但是在實際操作中，操作人員操作存在諸多問題，如規范操作意識不強、潔凈服不穿或穿戴不規范、用手直接接觸最終滅菌物料、大聲閑聊及野蠻操作。通常的做法是有效監控和經濟考核來保證規范操作的有效執行。

3 生產設施

合理設計的廠房設施，營造符合GMP生產的潔凈環境是防范中藥口服制劑微生物污染的根本保證。

3.1 設計 中藥生產與化學藥相比，多一個前處理和提取，因此生產區域范圍較大，物料流轉的線路較長。而且有一大部分工序是普通區，人流、物流有沒有嚴格分開，所以在生產的過程中，物料接觸到微生物的概率很大。基于以上因素，在生產廠房設計施工時，應盡可能減少難以打掃和凈化的死角，縮短物料流轉路線的長度。

3.2 清潔消毒 中藥生產區域較大，各種設備管道繁多，中藥的藥汁、藥粉吸附性較強，生產結束后，清場工作要耐心細致，稍有疏忽，極易留下殘留，這些含大量蛋白質、糖類的中藥殘留物極易發霉腐爛，增加了污染源。

3.3 空調、凈化系統 生產區的這個系統雖然是保證空氣潔凈的重要設施，但由于內部構造特點，某些地方尤其是送風管道容易積聚中藥塵粉和水分，導致微生物大量繁殖。回風口是極可能造成污染的重要設施，但又常常被忽視，清場時這些部位是不清潔或清潔不徹底。為了杜絕空調凈化系統這些附屬部位里的污染源，送風管、潔凈區回風口、空氣過濾器的定期清潔及更換工作至關重要，最好每次生產結束后做一下清潔。

3.4 密封 潔凈區房價一些地方的密封性常常被忽視，如墻面與地面的連接處密封效果不好，容易導致污水積聚，外面一般區的空氣又容易進來，這些都能加速潔凈區內微生物的滋生，從而導致污染。

3.5 地漏 地漏主要是防止下水道污染，但處置不好又易成為新的重大污染源。中藥口服生產潔凈區要盡量少設或不設地漏。常見的地漏問題是:①液封高度不夠，下水道的臭氣返回。②衛生做得不徹底，易殘留藥渣，液封骯臟不堪。所以地漏水封裝置要隨時補水，每日清場時要清洗地漏，地漏里的消毒劑如有漏泄或揮發時應及時添加或定期更換，為防止微生物的抗藥性，消毒劑的品種要定期更換。

4 設備

設備直接接觸物料，是導致微生物超標不容忽視的因素之一。

4.1 生產設備 現在大部分藥廠使用的是國產設備，普偏存在一定的設計缺陷。一些設備的料斗不平整光潔，管道中存在死角、液袋［2］，導致與物料直接接觸的部位存在難以清潔的物料殘留。有些設備跑、冒、滴漏現象較為嚴重，還有些設備物料傳輸裝置不密封，物料極易泄露到不易清潔的部位。一些設備含排風口裝置，如噴霧制粒機，沒有防倒灌措施，在停產時會有外部空氣進入污染。因此應選擇技術含量高、易清潔的設備。

4.2 干燥滅菌設備 大部分的干燥滅菌設備是仿制化學藥設備，用于中藥生產，存在滅菌時間偏短，不易清潔等問題。現在一些藥廠意識到這一點，根據自身藥品的特點，向藥機廠提供一些參數，訂制藥機，使用后，效果很好。

4.3 設備的使用、清潔 規范地操作設備，清潔工作的及時、到位，這會直接影響微生物的滋生。另外，對制藥設備的清洗應經行驗證，以保證設備清洗的可靠性。

5 物料

中成藥生產的物料主要有包裝材料、中藥材、輔料，這些物料的微生物數量直接會導致最終成品微生物是否超標。

5.1 包裝材料 現在中藥口服制劑使用的內包材從生產廠家購進后，大部分直接使用，如PVC、鋁箔、高密度聚乙烯瓶、復合膜。這些包材使用前，應按照相應的質量標準進行微生物檢測，不合格的應嚴禁使用，否則會對制劑帶來微生物污染。

5.2 藥材、藥材提取物 中藥生產配方時，原料有浸膏、浸膏粉、鮮藥汁、原藥粉等，這些原料配方前的處理對制劑的質量影響十分明顯。一有疏忽，就會導致微生物超標。一些制劑微生物超標的問題往往出在原藥材粉上。如何避免原料對成品微生物污染的影響，比較好的做法是原藥粉使用前滅菌處理、浸膏及鮮藥汁密閉冷藏處理并通過驗證規定儲存期限、浸膏粉密閉儲存并在合適的儲存期限內使用完畢。

5.3 輔料 受國家政策的限制，目前國產藥用輔料的生產還沒有強行需通過GMP認證，所以帶來了質量的不穩定性。所以應制訂輔料微生物限度內控標準，從源頭上杜絕微生物超標。

6 工藝

6.1 生產工藝 中藥口服制劑生產工藝的各個環節都有可能給藥品污染帶來風險，包括炮制、提取、配方、制劑、包裝等。藥材前處理是中藥生產企業經常被忽視的環節。因為炮制是一個傳統性很強的工藝，不可避免地繼承一些粗獷式操作，使用一些食用級輔料如醋，這些現狀直接導致藥物輕易帶菌，及容易滋生細菌。正因為上面眾多原因，在制定生產工藝時，要制定詳細的生產操作工藝規程，要盡量縮短物料流轉的路線，降低中間產品的存放時間。

6.2 滅菌工藝 由于中藥來源于天然藥物，大多取自植(動)物的全體、部分制成品及生理、病理產物，也有的取自礦物，由于這些物質與大自然充分接觸，一般帶有微生物。因此在制定滅菌工藝前，要認證做好驗證，通過驗證結果來制定滅菌工藝規程。

綜合上述方方面面的因素，中藥口服制劑的各個生產環節都存在被微生物污染的風險，只有通過持續的有針對性的培訓，并輔之以有效的管理監控，才能確實保證制劑的質量。

［1］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010版(一部)，北京:中國醫藥科技出版社，2010，附錄79-87.

［2］李利.制藥行業潔凈管道設計.中國高新技術企業，2011(2):26.