心肺運動試驗在肺癌手術風險評估中的應用

譚春婷 王浩彥 崔永 高志

肺癌是常見的惡性腫瘤，目前手術仍是早期肺癌有效的治療方法之一。手術為創傷性治療，可能引起許多術后并發癥甚至導致患者死亡，故術前手術風險評估很有必要[1]。目前靜息肺功能為評價手術風險的常規方法，但對一些肺功能顯示風險增加的患者，需要進一步行心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing, CPET）評估手術風險[2]。

1 肺癌患者手術風險

對于早期肺癌，尤其是無縱隔淋巴結轉移且臨床診斷為I期-II期的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者，手術切除是主要的治療手段[3]。外科手術的目的在于徹底清除病變，對于肺功能良好的患者，手術包括腫瘤的全部切除（解剖上的肺葉切除，雙肺葉切除或全肺切除）以及鄰近受累結構和縱隔淋巴結清掃，以便準確地分期。對于不能承受廣泛肺切除的患者可考慮行局部肺段切除或肺楔形切除術。肺癌手術方法包括開胸手術和電視胸腔鏡手術，對大部分患者，為了獲得較好的遠期效果仍需開胸行標準的根治性手術[1]。開胸肺切除手術是創傷性治療，可引起患者呼吸生理紊亂、肺組織容量減少、膈肌運動障礙等，影響患者的通氣功能和換氣功能，加之手術操作本身及術前的麻醉、術后傷口疼痛致咳嗽排痰受限、術后血流動力學發生改變、血管床面積縮小、右心負荷加重，都會引起患者呼吸、循環系統紊亂，可導致術后出現并發癥，如呼吸衰竭、肺炎、肺不張、急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、肺栓塞、心肌梗死、心律失常、心臟衰竭、急性腎功能不全、敗血癥、休克、死亡等[4]。

2 肺癌手術風險評估

2.1 靜息肺功能 開胸手術前一般常規進行靜息肺功能檢查，常規肺功能指標可反映氣道阻塞程度及患者的呼吸儲備、呼吸肌強度，可作為預測術后肺部并發癥的初篩[5]。肺切除手術方式不同，術后并發癥發生率也不同，切除肺組織愈多，手術范圍越大，術后并發癥發生率也越高。美國胸科醫師學會（American college of chest physicians, ACCP）建議能耐受肺切除術的肺功能測定值為：①全肺切除：第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）＞2 L，FEV1占預計值＞80%；②肺葉切除：FEV1＞1.5 L（1C）。如果患者存在不能解釋的呼吸困難或影像上存在彌漫性肺實質疾病表現，則應測定彌散功能[2]。如果FEV1或肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the lung, DLCO）均＜80%預計值，應計算預計術后肺功能。如果預計術后FEV1＜40%，或預計術后DLCO＜40%，則圍手術期死亡率和并發癥增加，建議這類患者行CPET[2,5]。

2.2 CPET的特點 CPET或運動心肺功能試驗是指伴有代謝測定的一項檢查，它通過綜合心肺功能，在一定功率負荷下檢測受試者運動過程中相關生理參數變化（包括運動氣體代謝、動態心電圖、血壓等），評估受試者呼吸、循環、神經、骨骼肌肉等系統整體功能和儲備能力，所以它可反映細胞呼吸功能的變化[6]。與靜態肺功能檢查和一般心臟負荷試驗不同，它強調運動時心肺功能的相互作用和氣體交換作用，綜合反映心與肺在一定負荷下通氣量、攝氧量和二氧化碳排出量等代謝、通氣指標及心電圖變化，反映人體的最大有氧代謝能力和心肺儲備能力，特別強調心肺功能的同步測定[7]。但CPET檢查儀器結構較為復雜、檢查指標較多、受檢者配合程度要求較高、且具有一定的危險性，應嚴格掌握檢查的適應證和禁忌證。尤其對于合并心血管疾病的患者，在檢查過程中需密切觀察患者反應、血壓及心電圖情況，而因腦血管疾病或身體畸形不能運動的患者則不能進行該檢查[8]。

開胸手術可引起全身的系統性炎癥反應，氧耗可由靜息時的110 mL/(min·m2)增加到術后的170 mL/(min·m2)，即增加50%。并且，這種高水平的氧耗要持續很長時間，這需要足夠的心肺儲備才能滿足術后氧耗的增加[9]。CPET通過增加心肺及氧傳遞系統的負荷，使受試者的通氣量、攝氧量、二氧化碳產生量、脈率及心排血量都相應增加，即增加整個心肺系統及氧運輸系統的負荷，在某種程度上與肺切除手術對患者施加的負荷相似，體現了在最大運動負荷下心肺運動耦聯的能力，故能比較全面地判斷患者對手術的耐受力[10]。從而幫助胸外科醫師確定手術的適應證，減少術后并發癥。早在20世紀70年代就應用于外科手術風險性評估[11]。近年來，CPET在肺癌患者手術風險評估領域受到越來越多的關注。

2.3 其它肺癌手術風險評估方法 如往返步行試驗、6分鐘步行試驗對預測肺切除手術風險亦有一定價值，多認為往返步行試驗中往返小于25次（250 m）或試驗過程中血氧飽和度降低＞4%的患者圍手術期死亡率和心肺并發癥風險增加，而6分鐘步行試驗的距離對肺切除術風險的預測作用目前尚無共識[2,5]。登樓試驗也可作為預測肺切除患者術后心肺并發癥的方法之一，并且相對安全而經濟。一般認為登3層樓的患者可行肺葉切除術，登5層樓的患者可耐受全肺切除術[12,13]。登樓試驗的層數與最大攝氧量（maximal oxygen uptake, VO2max）相關，Beckles等[14]認為登樓大于5層的患者VO2max/kg＞20 mL/(kg·min)，登樓小于1層的患者VO2max/kg＜10 mL/(kg·min)。但相對于CPET而言，登樓試驗過程中登樓的速度、每層樓的臺階數、每級臺階的高度、終止運動的指征等尚缺乏統一標準[2]。

3 CPET在肺癌手術風險評估中的應用

1972年Reichel[11]首先報道了CPET在全肺切除手術術前評估的應用，之后CPET在肺切術手術領域的應用受到廣泛研究[15-17]。迄今，常用評估肺切除手術風險的CPET指標為VO2max、最大公斤攝氧量（VO2max/kg）、最大攝氧量占預計值%（VO2max%）和無氧閾（anaerobic threshold, AT）。

3.1 VO2max 指細胞最大的攝氧能力，指在運動的最后階段，即竭盡全力階段，循環和呼吸系統發揮最大作用時每分鐘攝取的氧量，一般等同于最大運動狀態下的攝氧量，即峰值攝氧量（VO2peak），若考慮到體重的影響，可用最大公斤攝氧量（VO2max/kg）表示。VO2max取決于循環系統和呼吸系統的功能，故呼吸和循環受限均可導致VO2max下降。

1982年Eugene等[15]即提出VO2max與肺切除術后死亡率密切相關。1984年Smith等[16]認為VO2max應用體重進行校正，用最大公斤攝氧量（VO2max/kg）評估手術風險更科學，提出VO2max/kg＞20 mL/(kg·min)手術風險低，VO2max/kg＜15 mL/(kg·min)手術風險高。1987年Bechard等[17]研究50例肺切除患者，結果認為VO2max/kg＜10 mL/(kg·min)為高危患者。BTS在2001年發布的肺癌患者手術指南中認為VO2max/kg＞15 mL/(kg·min)的患者手術風險較低，而VO2max/kg＜15 mL/(kg·min)的患者手術風險高[5]。2007年ACCP指南同樣推薦根據VO2max/kg值對擬行標準肺切除術的肺癌患者進行危險度分級：VO2max/kg在15 mL/(kg·min)-20 mL/(kg·min)的患者一般能耐受手術，死亡率和心肺并發癥發生率較低；VO2max/kg介于10 mL/(kg·min)-15 mL/(kg·min)，圍手術期死亡和心肺并發癥發生率增加；VO2max/kg＜10 mL/(kg·min)，術后死亡和心肺并發癥風險非常高，建議對這類肺癌患者進行非標準手術或采取非手術治療方法[2]。2009年Bobbio等[18]入選73例行肺切除術（包括單/雙肺葉切除術和肺段切除術）的患者（其中71例為NSCLC），術前進行CPET，觀察術后30天手術并發癥和死亡率。結果為VO2max/kg＜15 mL/(kg·min)的患者肺部并發癥的發生率為43%，而VO2max/kg＞20 mL/(kg·min)的患者肺部并發癥的發生率為9.1%。2009年Brunelli等[4]納入了204例進行肺葉切除術和全肺切除術的患者及59例局限肺切除的患者。術前進行CPET，觀察VO2max與術后心肺并發癥和死亡率的關系。結果表明VO2max/kg在預測肺切除患者術后心肺并發癥方面是一項獨立可信的預測指標，VO2max/kg＞20 mL/(kg·min)的患者術后死亡率和心肺并發癥發生率低，是可以耐受肺切除術的界限值。VO2max/kg＜12 mL/(kg·min)的患者術后死亡率和并發癥明顯升高，而進行楔形或肺段切除的患者術后并發癥的發生率較肺葉或全肺切除術的患者低。研究并建議對于肺癌擬行手術的患者，除目前指南建議之外，應更加廣泛的開展術前CPET。

3.2 VO2max% 最大攝氧量實測值與預計值相比較即VO2max占預計值%（VO2max%），一般應大于預計值的84%。

1995年Bolliger等[19]認為VO2max絕對值應根據性別、年齡進行校正，故VO2max%比單純VO2max絕對值預測肺切除手術風險更優越。其研究結果認為：VO2max%＞75%，手術風險低；VO2max%＜60%，手術風險增加；VO2max%＜43%，應避免行開胸手術。2000年Brutsche等[20]納入了125例NSCLC行開胸肺切除手術（包括全肺切除、單/雙側肺葉切除、肺段/楔形切除）的患者，術前進行CPET，觀察術后30天的并發癥和死亡率，結果認為VO2max%是預測術后并發癥的最佳指標，VO2max%＞90%，手術風險低；VO2max%＜60%手術風險明顯增加。2005年Win等[1]認為若將VO2max/kg高風險值定為15 mL/(kg·min)則將很多可以從手術中獲益的肺癌患者排除在外，比如老年人、身體矮小者和/或女性患者，因為這些人群的VO2max/kg正常值就可能低于15 mL/(kg·min)，故認為采用VO2max%來判定將更科學。其研究入選101例NSCLC行肺切除術的患者，術前進行靜息肺功能及CPET，結果認為VO2max%＜50%的肺癌患者的嚴重并發癥（死亡、心肌梗塞、呼吸衰竭）發生率明顯高于VO2max%＞60%的患者。故認為，VO2max%＜50%-60%預計值時，術后死亡率和并發癥將增加。2007年Loewen等[21]綜合了以上的研究方法，入選364例肺癌進行肺切除手術的患者，研究認為VO2max/kg＜16 mL/(kg·min)或VO2max＜65%的患者術后并發癥及死亡率將明顯增加。國內李琦等[22]亦認為VO2max受體重、年齡和性別等影響較大，單純用絕對值評估手術適應證并不適于所有人群，推薦VO2max%作為預測全肺切除術后呼吸衰竭、評估手術適應證的指標。

2007年Benzo等[23]對包括955例患者的14項研究進行的一項meta分析認為，VO2max/kg與VO2max%均可對肺切除患者進行危險度分級。

3.3 AT 又稱乳酸閾或通氣閾，機體在負荷遞增的運動過程中，有氧代謝不能滿足運動肌肉的能量需求，需要通過無氧代謝來增加供能開始時的攝氧量。即尚未發生乳酸性酸中毒時的VO2值，反映了機體耐受負荷的潛能。測定方法有乳酸法、V-斜率法（V-Slope）和通氣當量法，正常應大于預計VO2max的40%以上。相對VO2max而言，AT更能反映肌肉線粒體利用氧的能力。AT的測定反映循環系統維持氧運輸的能力，且與患者的用力無關。它關系到圍手術期ATP有氧代謝內環境的穩定。一些研究者認為對心肺功能不全、靜態肺功能認為不宜手術又必須手術的患者，CPET可將圍手術期高危患者與低危患者區別開，甚至只需測定AT即可，遠不需達到極量運動。Older等[24]的研究結果為AT＞11 mL/(kg·min)的患者術后并發癥發生率低，而AT＜11 mL/(kg·min)的患者術后并發癥明顯增加。Agnew[25]認為AT至少大于11 mL/(kg·min)方可考慮進行開胸手術。

3.4 總結 目前國內外預測肺癌患者進行開胸肺切除術風險預測的指標有VO2max/kg、VO2max%和AT。一般認為VO2max/kg≥20 mL/(kg·min)或VO2max%≥75%，可行肺切除術；15 mL/(kg·min)≤VO2max/kg＜20 mL/(kg·min)或60%≤VO2max%＜75%，手術風險低；10 mL/(kg·min)≤VO2max/kg＜15 mL/(kg·min)或43%≤VO2max%＜60%，手術風險高；VO2max/kg＜10 mL/(kg·min)或VO2max%＜43%，應禁忌開胸手術。AT≥11 mL/(kg·min)手術風險低，AT＜11 mL/(kg·min)手術風險高。

綜上所述，CPET是一項客觀評價心、肺功能的無創檢查技術，能比較全面地判斷患者對手術的耐受力，建議老年或有心、肺等合并癥及靜態肺功能顯示手術臨界高風險的肺癌患者，術前行CPET進一步評估，以指導臨床，從而降低肺癌患者手術并發癥的發生率和死亡率。