肺移植治療肺癌1例報告并文獻復習

王燁銘 陳靜瑜

肺癌易遠處轉移，且肺移植術后由于免疫抑制劑的應用，患者術后仍有較大風險復發和轉移，因而肺癌一向不作為肺移植的適應癥[1]。2010年10月21日南京醫科大學附屬無錫市人民醫院肺移植科為1例雙側細支氣管肺泡癌的男性患者進行了序貫式雙肺移植，手術效果良好。現將臨床資料總結報道如下，并行文獻復習，探討肺移植治療肺癌的適應癥及療效。

1 臨床資料

受體資料：男性患者，42歲，身高172 cm，體重45 kg，“A”型血，曾因右肺癌于2008年8月行右中下肺葉切除術，術后病理提示粘液型細支氣管肺泡癌，支氣管旁（0/5）、第3組（0/6）、第7組（0/5）、第9組（0/1）及第11組（0/2）淋巴結均未見癌轉移，分期IIIb期（T4N0M0），腫瘤組織EGFR基因檢測未見突變，K-ras突變。術后患者予GP方案化療4次。1年后，再次出現咳嗽、咳痰癥狀，在2009年9月復查PET-CT示右上肺葉及左全肺多發斑片狀及團塊樣浸潤陰影，FDG代謝增高，縱膈淋巴結無腫大，其余部位未見轉移（圖1A）。患者于2009年9月-12月期間接受厄洛替尼靶向治療，后又予培美曲塞全身靜脈化療2次，但治療后患者癥狀無明顯變化，多次復查胸部CT示肺內病灶有明顯增大趨勢（圖1B）。在其它治療均無效的情況下，患者于2010年9月27日來我院進行肺移植評估，術前胸片及CT示：右胸腔縮小，右橫膈上抬，右肺野及左上下肺野大片團塊浸潤陰影，左胸腔大小正常。再次查PET-CT仍未發現肺外轉移征象。術前心臟彩超提示左室射血分數為62%，無三尖瓣返流，肺動脈壓正常；肺功能提示用力肺活量（forced vital capacity, FVC）及一秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in one secord, FEV1）分別為1.93 L及1.1 L（分別占預計值的36.5%及32%）；同時，血氣分析顯示II型呼吸衰竭（PaO252 mmHg, PaCO256 mmHg）。

供者資料：男性，28歲，身高175 cm，體重75 kg。供、受體血型相符，供肺的維持、獲取及保存見文獻[2]。

手術及術后情況：患者于2010年10月21日在麻醉、氣管插管后，經雙側前胸切口不橫斷胸骨完成非體外循環下序貫式雙肺移植[3]。手術先行右側前外側切口開胸，分離胸壁、肺門粘連，心包內游離右肺動脈、右上肺靜脈及右下肺靜脈殘端，后切除右上肺葉，植入右全肺，因右側胸腔較小，右全肺膨脹后無法完全納入右胸腔，肺擴張后部分肺暴露在胸腔外，維持患者氧合。同法打開左胸，左肺無粘連，順利切除左病肺。植入左全肺后，首先關左胸，然后依據右胸腔大小將植入的右全肺行減容，切除右下肺葉后關胸。手術順利完成，全程6.5 h，右肺、左肺冷缺血時間分別為4 h和6 h。術后病理仍為粘液型細支氣管肺泡癌，左肺支氣管旁（0/9）、左第5組（0/2）、左第10組淋巴結、右第4組（0/3）、第7組淋巴結（0/3）均未見癌轉移。術后采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+類固醇激素的免疫抑制方案，ICU監護、呼吸機脫機原則及控制感染等見報告[4]。術后第4天左肺再灌注損傷，予ECMO輔助治療3 d后撤離。術后兩周又發生一次左側自發性氣胸，予積極手術治療后好轉，于術后66 d康復出院。術后6個月檢查肺功能良好，胸部CT未發現腫瘤復發跡象（圖1C），目前隨訪中。

圖 1 患者臨床影像學特征。 A：術前PET-CT示雙肺多發斑片狀及團塊樣浸潤陰影，縱隔淋巴結不腫大，其余部位未見轉移；B：術前胸部CT示雙肺野多發大片狀密度增高影，邊緣模糊，左肺見多個結節影；C： 術后6個月隨訪復查胸部CT顯示雙肺復張良好，未見明顯腫瘤復發。Fig 1 Clinical radiologic features of the patient. A: Preoperative PET-CT showing bilateral multiple nodules and mass without positive lymph nodes or extrapulmonary metastasis; B: Preoperative chest CT scan showing diffuse bilateral ground-glass opacities and nodules; C: CT scan of the chest obtained 6 months postoperative showing satisfactory reexpansion of double lungs with no evidence for recurrence.

2 討論

世界上首例人體肺移植在1963年由Hardy等[5]完成，受體是1例IIIb期的肺癌患者，然而，由于當時移植技術的缺陷，這名患者術后18 d死于腎衰竭。直到1983年，多倫多肺移植團隊成功完成首例長期生存的肺移植[6]，20多年來，肺移植日益成為治療終末期肺病的有效手段。在其它移植領域，例如肝細胞癌已成為肝移植治療的常規手術適應癥[7]。肺癌目前被認為是肺移植的相對禁忌癥，而細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma,BAC）的肺移植，目前病例逐漸增多[8]。

有統計數據[9]顯示，5%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）為BAC，而混合型（BAC+腺癌）則占約20%，兩種類型的肺癌臨床表現較為相似。30%的BAC患者常無吸煙史，遠比鱗癌（5%）及腺癌（15%）高。雙肺彌漫性BAC預后極差，中位生存期僅為4個月。目前對于BAC主要是采用手術、化療及分子靶向治療等的綜合治療[9,10]，對于孤立病灶，一般采取楔形切除或肺葉切除；對于多發病灶，也可嘗試多個楔形切除及肺葉切除，輔以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）及化療藥物的應用是否改善其預后，仍不甚明了；而對于彌漫性BAC，一般采用鉑類為基礎的化療、EGFR-TKI靶向治療及肺移植[9]。Paloyan等[11]發現，BAC雖然肺內轉移極為迅速，但是很少出現肺外轉移，因此他們認為這可以做為肺移植治療BAC的依據，對于一些不能手術切除治愈或是復發性的BAC，肺移植不失為一個有效的治療方法。然而，國外供體相對短缺，肺移植治療肺癌的病例較少[12]。

1991年，Etienne等[13]為一例罹患BAC的女性患者行雙肺移植術，術后長期隨訪5.5年無腫瘤復發，這是第一例肺移植成功治療BAC且長期存活的報道；Garver等[14]在1999年報道了7例肺移植治療BAC的病例，4例（3例雙肺、1例單肺）在術后10個月-48個月復發，另外3例（2例雙肺、1例單肺）在隨訪期間未出現復發。對其中3例出現腫瘤復發的患者，通過PCR分別檢測其供肺、原發腫瘤及復發腫瘤發現，復發腫瘤起源于受體。因此他們認為，雖然BAC在術后易出現復發，但肺移植治療BAC在技術上是可行的，單、雙肺移植均可作為治療手段。Zorn等[15]報道9例肺移植（2例單肺，7例雙肺）治療BAC，5年生存率為52%，死亡原因為移植肺腫瘤復發導致的呼吸衰竭。

2004年的一篇文獻[1]對全球主要肺移植中心的數據進行匯總，并回顧性分析26例BAC的肺移植，發現：①BAC患者術后遠期存活率接近國際心肺移植協會統計資料的平均水平。術后5年及10年存活率，ISHLT在2003年的統計數據分別為45%、23%，相比之下，BAC患者則為39%及31%。26例接受肺移植治療的BAC患者中，4例早期死亡，分別為原發性移植物失功2例，右心衰1例，心源性休克1例。存活的22例中，有13例于術后5個月-49個月（中位12個月）腫瘤復發，其中9例死于術后11個月-82個月（中位22個月）。②I期肺癌患者術后存活率接近甚至高于ISHLT平均水平，II期和III期肺癌患者預后相對較差。在隨訪過程中（3個月-120個月，中位30個月），22名I期患者有14例未出現復發，5年存活率達51%；而在14例II期和III期患者中，有9例于術后4個月-16個月（中位8個月）死于腫瘤復發，僅有2例分別在術后20個月和98個月隨訪時仍健在。

此外，除了無肺外轉移的原發性肺癌，國外亦有肺移植治療肺部轉移性腫瘤的成功經驗。Shargall等[16]報道多倫多肺移植團隊為1例43歲、有“子宮纖維瘤”手術史、復發“良性轉移性平滑肌肉瘤”的女性患者行雙肺移植術，該患者僅發現肺內轉移，而無他處肺外轉移。這名患者在移植術后20個月隨訪時仍未發現復發跡象。這是全球首例應用肺移植治療肺部轉移性腫瘤的病例。患者預后良好，其經驗值得我們借鑒。

本文報道的病例的病理診斷為粘液型細支氣管肺泡癌，曾有右中下肺葉切除手術史，并多次化療及靶向治療，后因腫瘤復發轉移導致呼吸衰竭，在患者強烈要求下而納入肺移植名單。術前各項檢查并未發現有肺外轉移征象，因此這也成為我們為其行雙肺移植手術的依據。患者術后66 d出院，在術后6個月隨訪時肺功能良好，尚未發現腫瘤復發跡象，但患者遠期生存仍需進一步隨訪。

總之，我們認為，肺癌可以作為肺移植的相對適應癥，對于終末期肺病伴肺癌、原發性肺癌（包括BAC）及某些肺部轉移性腫瘤均可考慮肺移植評估。這類患者術后因為免疫抑制劑的應用，仍有較大復發轉移的風險，對肺癌患者的肺移植仍有待進一步研究。