單純皰疹病毒性角膜炎發病機制

王慶金 張滄霞

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）由單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染所引起，是當今世界上危害最嚴重的感染性眼病之一，占角膜病致盲的63.2%，近年來由于抗生素、皮質類固醇及其他免疫抑制劑的廣泛應用，其發病率有逐年上升的趨勢〔1-2〕。由于HSK病情頑固，易于復發，嚴重影響視功能，已成為眼科臨床的棘手問題，而臨床診療水平的提高有賴于基礎與應用基礎研究的深入與擴展，尤其是有關的發病機理研究，可為今后的臨床及其他基礎研究指示可能的發展方向。

1 HSK與HSV感染相關

HSK的發病機制是HSV原發感染（常發于幼兒期）后HSV沿感染組織的感覺神經末梢經神經軸突進入感覺神經節的細胞體內，其染色體進入細胞核潛伏存留，病情靜止，當機體抵抗力下降時，潛伏的病毒再活化，沿神經軸突逆行至感覺神經末梢，再擴散到眼表及角膜上皮細胞。有研究認為，角膜細胞也可能是HSV潛伏的細胞之一，當潛伏的病毒遭受某些刺激而活化或誘發免疫性炎癥時，導致復發感染。有研究證明〔3〕，潛伏相關轉錄體（latency associated transcript，LATs）在HSV-1潛伏感染的建立、維持和再激活中都扮演著重要角色。

2 HSK與免疫反應相關

HSK是一種免疫性相關眼病，發病機制與免疫有關。HSK是病毒成分直接介導的免疫反應，推測與白細胞浸潤、炎癥因子、組織降解酶（基質金屬蛋白酶）等有關。

2.1 補體介導

機體免疫反應中的一個重要環節是補體介導，它在特異性的免疫應答，尤其是在免疫應答的效應階段起重要作用。wessely免疫環即為角膜上皮下的多核細胞、病毒抗原—循環抗體、固定補體相互作用而產生。補體本身的生物學作用主要在于通過鞏膜復合體溶解感染的靶細胞，通過C3b的免疫粘附促進免疫復合物的清除。此外，與病毒結合的抗體，在補體的參與下可顯著增強對病毒的滅活作用。

2.2 白細胞介素

夏麗坤等〔3〕研究表明，HSV-1感染后早期即誘導白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）mRNA 在小鼠角膜組織中表達，IL-18在角膜組織中的表達量快速增加，于病毒感染后3～21 d達到最高水平，而這段時間正是角膜基質混濁發展、達到高峰的時間。IL-18 mRNA的表達水平平行于臨床疾病程度，說明IL-18在角膜組織中的表達與HSK的發生密切相關。另外，研究證實IL-2是調節HSK免疫病理反應的主要細胞因子：IL-2能刺激T淋巴細胞分化增殖；誘導產生細胞毒T淋巴細胞；增強自然殺傷細胞活性；激活產生淋巴因子激活的殺傷細胞；刺激B淋巴細胞分化增殖，分泌抗體；誘導干擾素等多種細胞因子的分泌，在體內免疫功能調節中起到極其重要的作用。在HSV-1感染角膜后，持續需要IL-2參與并維持角膜的炎癥反應，它在HSK中的炎性作用可以通過調節干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的表達來實現。 研究顯示 IL-2對HSK具有高度保護作用，檢測HSV-1感染過程中IL-2的分泌水平有助于了解機體的免疫狀態。

卜倩等〔4〕的研究表明，通過整體治療，祛邪扶正調節了機體免疫失調，增強了機體抗病毒的細胞免疫功能，抗病毒細胞因子IL-2和其它相應的細胞因子迅速增高，及時清除或抑制活化的病毒，調節機體抗HSV-1感染的作用，維持了體內環境的平衡，減輕病毒對角膜的破壞。

2.3 T細胞轉錄因子T-bet

近年來研究表明HSK患者機體中存在免疫功能的異常改變，主要表現有輔助性T細胞（CD4）下降，CD4/CD8比值下降和NK細胞數目下降，血清IL-2下降，IL-6和IFN-γ等細胞因子升高，以復發患者改變更為明顯〔5〕。而T-bet是最近發現的T細胞轉錄因子，因其表達于T細胞而得名。T-bet不僅控制輔助性T細胞1型細胞（T helper cell 1，Th1）特征性細胞因子IFN-γ的表達，誘導幼稚性CD4+T細胞向Th1細胞分化，而且抑制Th2細胞特征性細胞因子IL-4的產生，因而被確認為Th1的特異性轉錄因子。目前已經發現T-bet在抗病毒、細菌、寄生蟲感染過程中起重要作用。尤其是Svensson等〔6〕在研究小鼠生殖器感染單純皰疹病毒（HSV-2）與T-bet的關系時發現，T-bet在抗HSV-2感染的天然免疫和Th1介導的特異性免疫反應過程中起重要的調節作用。夏麗坤等〔7〕的研究也表明T-bet在誘導Th1細胞介導的對單純皰疹病毒特異性的細胞免疫反應中具有促進作用，導致角膜組織產生一種免疫病理性疾病——單純皰疹性角膜基質炎。

2.4 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是降解細胞外間質和基底膜成分的一族蛋白裂解酶。金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是調節MMPs在組織中活性的主要內源性抑制物。MMPs在角膜溶解、角膜新生血管形成及角膜潰瘍穿孔等角膜病變中起重要作用。楊燕寧等〔8〕的研究說明MMP與TIMP表達的綜合平衡對于HSK的潰瘍形成及發展有重要的作用，更全面徹底地理解該蛋白酶-抑制物的平衡調控機制對于HSK患者的臨床治療將具有價值。另外，朱晶等〔9〕的研究表明羊膜移植術可通過抑制角膜細胞及浸潤的炎癥細胞產生的MMP-2、9，促進快速上皮化并減輕角膜基質炎癥反應，抑制角膜新生血管化和潰瘍的形成。

3 HSK與細胞凋亡相關

有研究表明HSK的發病機制與細胞凋亡密切相關。病毒感染可誘導和刺激角膜細胞凋亡。病毒感染細胞后可通過自身基因的表達或激活宿主細胞凋亡相關基因，啟動或抑制細胞凋亡。細胞凋亡既可能是機體對病毒感染的防御反應，亦可能是病毒感染導致宿主組織細胞嚴重損傷的重要機制。細胞凋亡機制在限制炎癥發展和防止炎癥后瘢痕形成方面起著重要的作用〔10〕。

本文從HSV感染、免疫反應及細胞凋亡等方面對HSK的發病機制進行了綜述，通過對HSK發病機制的研究有助于進一步認識疾病的發生、發展及轉歸，從而為HSK的防治提供更為廣闊的思路。

[1]楊燕寧，Dirk Bauer，李海平.小鼠單純皰疹性角膜炎中基質金屬蛋白酶的表達及活性研究[J].中華眼科雜志，2004，40（6）：395.

[2]廖素華，莊晉峰，鄭雄彥，等.單純皰疹病毒性角膜炎潛伏期HSV-1 LATs 功能研究[J].醫學臨床研究，2007，24（10）：1765-1766.

[3]夏麗坤，張勁松，陳曉隆，等.HSV-1上調白細胞介素L-18 mRNA 在小鼠角膜組織中表達的研究[J].眼科研究，2005，8，23（4）：393-396.

[4]卜 倩，李全智.退翳片對單純皰疹病毒性角膜炎小鼠血清IL-2水平的影響[J].國際眼科雜志，2008，8（9）：1812-1813.

[5]鄭日忠，馮金玲，時冀川.單純皰疹病毒性角膜炎患者外周血T淋巴細胞亞群及細胞因子測定[J].臨床眼科雜志，2004，12（3）：198-200.

[6]Svensson A，Nordstrom I，Sun J B，et al.Protective immunity to genital herpess implexvirus type 2 infection is mediated by T-bet[J].J Immunol， 2005， 174 （10）：6266-6273.

[7]夏麗坤，才 娜，朱英明，等.轉錄因子T-bet在單純皰疹病毒感染小鼠外周血中的表達[J].眼科新進展，2006，26（11）：818-822.

[8]楊燕寧，李海平.小鼠單純皰疹病毒性角膜炎中基質金屬蛋白酶的表達及活性研究[J].中華眼科雜志，2004，40（6）：395-399.

[9]朱 晶，楊燕寧，邢怡橋，等.MMP-2，9在羊膜移植治療小鼠單皰病毒性角膜炎中的表達[J].武漢大學學報：醫學版，2007，28（2）：155-165.

[10]宋曉燕，鐘良玉.單純皰疹病毒性角膜炎中細胞凋亡的作用機制研究進展[J].眼科研究，2009，27（5）：434-436.