肺部腫瘤的精確放射治療研究進展

王辛 綜述 許峰 魏于全 審校

放射治療是肺部惡性腫瘤的重要治療方法之一。但由于肺部腫瘤受呼吸運動的影響而存在一定程度的位移；并且其周圍的危險器官（organs at risk, OARs），尤其是正常肺組織的放療耐受性較差等問題，給放射治療帶來了很大的挑戰。但是隨著現代放射治療技術的飛速發展，放療技術已經從使用簡單的方形野的二維照射發展到了今天的適形度和精確度越來越高的三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT）、調強放療（intensity modulated radiotherapy, IMRT）、圖像引導放射治療（image-guided radiotherapy, IGRT）等。這種轉變帶來的結果是在減少周圍危險器官受照劑量的同時提高了腫瘤區的放射劑量，從而進一步提高了治療效果。此外對于腫瘤靶區的運動等問題目前也有了較為清晰的認識，并得到了較為理想的解決，這就更進一步保證了精確放療計劃能夠得以精確實施。

目前肺部腫瘤的放射治療已經進入精確放療時代。為了更好地認識和理解肺部腫瘤的精確放療，現將實施精確放療的具體方法和實施過程中應特別注意的問題綜述如下。

1 實施精確放療的具體方法

1.1 IMRT IMRT是在3D-CRT的基礎上發展而來的，其特點是可以在治療區域內形成凹陷的、不規則的、高度適合靶區形狀的劑量分布，從而達到劑量繪畫和劑量雕刻的效果。

IMRT的實施可以使用靜態或動態多葉光柵（multileaf collimators, MLC）。前者即分步照射IMRT（step and shoot IMRT），后者包括斷層治療（tomotherapy）和容積旋轉調強放療（volumetric arc modulated therapy,VMAT）等。這3種類型的放療方法各有優缺點。例如靜態MLC更加簡單且易于實現，但效率較低、存在子野位置驗證等問題；斷層治療需要特殊的治療設備才能實施，存在窄野的匹接及對床步進的精確度要求甚高等問題；VMAT具有使用整野治療、不必將野分成窄束、不存在相鄰窄野間的匹接、治療實施的時間明顯減少等優勢，但因其要求葉片運動必須與輸出強度調制同步等，故對加速器的控制精度等要求頗高，還需在技術上進一步完善。

此外，同步加量放療也是IMRT的一大優勢，即可以在同一時期內實現不同靶區接受不同劑量照射的目的。這就避免了射野銜接和補充電子線的問題，從而可以降低劑量的不確定性。

對正常組織的保護方面，IMRT已經具有了相當的優勢。在此基礎上，若想進一步提高IMRT的治療比，可以采用以下方法[1]，如：①利用調強質子放療（intensity modulated proton therapy, IMPT）技術降低正常組織結構的劑量；②聯合正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）等確定生物靶區，以利于更進一步選擇性提高生物靶區的劑量；③通過調整分割劑量來提高腫瘤的劑量效應，如使用立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）技術等；④聯合使用影像引導裝置使治療得到更好驗證；⑤開發更精確的軟件進行在線或離線調整以減小治療實施過程中的誤差。

總體而言，IMRT的主要應用病種是頭頸部腫瘤和前列腺癌，但近年來IMRT在肺部腫瘤中的應用也得到了很大的發展[2-4]。

1.2 IGRT 有研究[5]結果顯示，通過容積影像所測量得的擺位誤差、器官運動、腫瘤及正常組織的外形及體積的變化等，在某些情況下會超乎想象，但圖像引導的使用可以降低其對治療造成的負面影響[6-8]。圖像引導是一種可以檢測出治療過程中系統誤差和隨機誤差的有效工具，針對檢測出的誤差，可采取相應的措施予以應對，從而有效地達到縮小靶區邊界的作用。射野影像（portal imaging）和數字化重建影像（digitally reconstructed radiographs, DRRs）是圖像引導的基本形式。而目前正在應用的更加先進的IGRT技術可以通過相應的影像技術直接確定靶區的位置，而不需要通過患者體位來進行間接的推斷。影像引導可以提高靶區定位的準確性，并可以調整治療過程中的分次間和分次內的靶區運動。對于擺位誤差和分次間的位移，可以采用在線調整或自適應放療技術；對于分次內的位移，可采用呼吸控制技術和四維放療技術，或實時跟蹤技術。

總體而言，現階段IGRT的作用主要體現在以下幾個方面：

1.2.1 縮小靶區邊界 擺位誤差和器官運動的存在會造成腫瘤區域的漏照或OARs的過量照射。針對這一問題，最常用的處理方法是在臨床靶區（clinical target volume,CTV）的基礎上外放一定的邊界以形成計劃靶區（plan target volume, PTV）。該邊界又可分為兩部分：考慮到器官的生理變化及運動等因素的基礎上外放的內邊界（internal margin, IM）以及考慮到擺位誤差及治療機照射野位置的變化等因素情況下外放的擺位邊界（set-up margin, SM）。即PTV=CTV+IM+SM，其中CTV + IM又被稱作內靶區（internal target volume, ITV）[9]。通過減小呼吸動度、采用呼吸門控技術以及采用實時跟蹤技術等可以明顯縮小IM。而SM大小的確定依賴于以下因素：體位固定裝置的類型、確定和調整擺位誤差的方法，如是否使用錐形束CT（cone beam CT, CBCT）等[10,11]。通過IGRT的在線調整能夠明顯縮小SM。而靶區邊界的縮小則有助于同時降低OARs的受照劑量并提高靶區的照射劑量。此外，還可以通過調整劑量分布、改變劑量分割方式以及提高照射劑量來達到提高治療比的目的[1]。

1.2.2 自適應性放療（adaptive radiotherapy, ART） PTVCTV的間距是根據患者的群體擺位誤差和器官運動數據設定的。但具體到每一位患者而言，其實際所需要的間距是不同的，應該具有一定的個體差異。因此有必要考慮使用個體化邊界[12]。ART正是為了這一目的而設計的。其過程是，自療程開始每次治療時均獲取患者的二維或三維圖像，用離線方式測量每次治療前的擺位誤差；根據最初數次（5次-9次）的測量結果來預測整個療程的擺位誤差，然后根據該結果來調整PTV和CTV的間距，進而修改治療計劃，再按修改后的計劃實施后續治療。除此而外，還可以進一步根據患者實際照射過程中的受照劑量或腫瘤對治療的相應變化等反饋信息，對治療方案做相應的調整。

1.2.3 治療準確性的驗證 IGRT另一十分重要的作用是治療準確性的驗證。驗證的實施不僅在治療前，通常還貫穿于治療的整個過程；這可以將系統誤差和隨機誤差減小從而避免腫瘤區的欠量和OARs的超量。

1.3 體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy,SBRT） 近年來，SBRT的研究和應用得到了飛速的發展，并越來越成為國際放射腫瘤界的熱點。SBRT是將多源、多線束或多野高能射線在三維空間上聚焦于體內某一靶區，形成一個圍繞焦點的高劑量區進行照射，并且其劑量強度從焦點中心向邊緣逐漸衰減，到達周圍正常組織后劑量下降十分陡峭，從而更有利于靶區劑量的提升和周圍正常組織的保護。其主要優勢在于分次劑量高、分割次數少、總療程短、靶區受照劑量高而正常組織受照劑量較低。由于SBRT采用的大分割放療可以降低腫瘤細胞的再增殖，因此可以獲得比常規分割放療更好的療效。

SBRT可以通過直線加速器或賽博刀（cyberknife,Accuray Inc, CA, USA）加以實施。這種技術目前越來越多地被應用于I期肺癌的根治性放療以及腎細胞癌、肝細胞癌、椎體腫瘤和前列腺癌（首程治療或術后補量照射）的放療等。目前SBRT在轉移性肺癌和肝癌的治療中也顯示出明顯的優勢[13]。

由此可見，目前實現精確放射治療的手段和方法是多種多樣的。在選擇治療方案時，應該根據患者的具體情況進行恰當的選擇。

2 實施肺部腫瘤精確放療過程中的注意事項

精確放射治療主要體現為精確定位、精確計劃和精確治療這三個方面的精度控制。這除了要求減少系統誤差，還要求減少各個階段的隨機誤差。下面針對可以提高放療精度的多個環節及相應的處理方法進行綜述。

2.1 患者體位的固定 患者體位的固定性和重復性十分重要，這也是實現精確定位的前提條件之一。如果有可能，患者擺位時盡量采用雙手上舉的體位，這種擺位方式有利于射野方向的任意選擇以達到更好的靶區覆蓋并保護正常組織。盡管有研究[14]報道SBRT可以在沒有體位固定裝置時安全實施，但歐洲癌癥治療研究組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC）仍然推薦對SBRT的患者進行更高精度的體位固定[15]。

2.2 肺部腫瘤運動的控制 如前所述，運動是肺部腫瘤放射治療過程中的一個重大挑戰，尤其是對于目前實施的精確放射治療而言至關重要。通過透視和四維CT觀測到的肺下葉腫瘤的運動范圍可達到9.1 mm-31.22 mm[16-19]。由此可見，肺部腫瘤的運動會導致治療時靶區的位移以及放療劑量的不精確[20]。

要達到限制器官運動度、減小PTV邊界的目的，可以采取多種方法[1,21]：①壓腹[22,23]，該技術可以減少腫瘤的運動幅度，但會增加腫瘤運動幅度的可變性[24,25]；②呼吸門控技術[16,26-28]，包括一個內置的參考標記和一個外在的呼吸信號檢測設備。目前該技術仍處于研究階段[15]；③靶區跟蹤技術[29,30]，該技術僅適用于小部分腫瘤位移明顯且能夠實施以腫瘤為基礎的在線調整的患者[31]。該技術的使用尚需要進一步前瞻性成本效應的研究進行評價；④呼吸控制技術，可分為主動和被動呼吸控制[20,32-35]。其中主動呼吸控制技術（active breath control, ABC）是一種相對簡單且有效的方法[32,35]，但不是所有患者均能耐受；且外在的參照如呼吸狀態或胸壁、膈肌的位移等并不能充分反映肺內腫瘤或內置標記物的確切位置變化[36]。

關于呼吸控制技術使用后能獲得的效果已有較多研究報道。有研究觀察到使用主動呼吸控制技術后，肺部腫瘤的位移是2.3 mm-4 mm；GTV的動度為0.9 mm-5.9 mm；位于肺上份的腫瘤位置固定性優于位于肺下份者。有研究[32]還發現使用主動呼吸控制技術后，腫瘤在側方、前后方、上下方的位移分別為（0.3±1.8）mm、（1.2±2.3）mm、（1.1±3.5）mm；并且當設定的PTV為GTV外放1.5 cm時，使用主動呼吸控制技術可以使肺的受照射體積減少18%。還有研究[37]比較了患者深吸氣以及30 min后同一呼吸時相使用主動呼吸控制技術的CT圖像。2次主動呼吸控制技術掃描的重復性很高，誤差在3 mm以內。在1次主動呼吸控制技術過程中膈肌的動度為（1.0±0.9）mm，在2次主動呼吸控制技術過程中為（2.5±1.6）mm。Muralidhar等[38]通過iView-GT（iview guided therapy）的DRRs測量了分次內的幾何不確定性；在主動呼吸控制技術使用過程中可以觀察到3.2 mm的分次內位移，其系統誤差是2 mm-3 mm，隨機誤差是4 mm-5 mm。Kashani等[35]報道了使用CT圖像匹配軟件測量的主動呼吸控制技術使用過程中腫瘤的平均位移；吸氣和呼氣狀態下的長時期誤差分別是0.3 mm-1.3 mm、0.2 mm-0.7 mm，短時期誤差是0.0 mm-0.3 mm。

2.3 影像技術的使用 近年來，對于肺部腫瘤放療而言，最重要的進展就是放療過程中影像技術的聯合，例如CBCT、四維CT（four-dimensional computed tomography,4D-CT）和PET-CT。影像技術方面的進步、更加精確的劑量計算方法、先進的影像及劑量驗證方法的使用保證了高精度放療的正確實施。

2.3.1 4D-CT 通常也被認為是呼吸運動相關的CT，目前EORTC強烈推薦將其應用于肺部腫瘤放療計劃的制定過程[15]。4D是指每次放療過程中靶區和危險器官的運動。4D放療最重要的是需要在放療過程中考慮到呼吸運動的存在，即4D意味著呼吸運動[15]。如果放療過程中不考慮呼吸運動的存在，將會導致隨機誤差的產生，嚴重者甚至會導致系統誤差。即使對于運動幅度不大的一些原發性肺癌來說，使用4D-CT提供的個體化信息可以也得到更小的PTV邊界[18,25,36,39]。對于運動幅度較大的腫瘤，其優勢會更加突出。

2.3.2 PET-CT掃描 由于PET-CT可以顯示比CT掃描更加準確的病變范圍，尤其是淋巴結轉移的范圍，因此已有越來越多的研究結果[40]顯示PET掃描在放療計劃制定中的優勢。患者在PET-CT掃描前的體位固定方法應與CT定位掃描不同，且由于患者在PET-CT掃描過程中的運動會影響圖像融合的準確性，所以應在勾畫靶區前檢查用于融合和匹配的PET-CT圖像質量。圖像配準時應避免使用非剛性結構，因為尚無針對其在放療計劃中的安全性的評價結果[41]。另由于化療后會出現FDG攝取的快速下降，因此應避免使用化療后的PET-CT圖像進行GTV靶區勾畫。

2.3.3 CBCT 腫瘤體積的縮小和機體解剖形態的變化均會導致腫瘤靶區和相應的OARs的分次間變化。而肺癌、前列腺癌、直腸癌、膀胱腫瘤、婦科腫瘤以及頭頸部腫瘤等在治療過程中同樣會發生分次內運動。應用同機CT，包括千伏CBCT（kilovoltage cone beam CT, kv-CBCT）、兆伏CBCT（megavoltage cone beam CT, mv-CBCT）或斷層治療，可以獲得實時的影像。kv-CBCT由加速器上安裝的高能量X射線正交的千伏級X射線管和一個平板式圖像探測器組成。mv-CBCT是使用一個安裝在機架上的電子射野影像設備（electronic portal imaging device, EPID）的兆伏級的光子線進行成像。斷層治療則是使用一個兆伏級螺旋CT和加速器相結合的放療設備。將這些同機設備所獲得的影像與計劃CT的圖像進行融合，通過骨性或軟組織結構的對比可以得出治療時患者位置和計劃圖像的變化大小差值，這個差值可以看作是分次間位移。此外，可以利用放置在患者體表的紅外標記對腫瘤進行跟蹤，并將其與骨性標志或基準標志物進行配準，可以得到基于人體內部的解剖結構的變化誤差大小，從而實現對治療計劃的調整[8,42]。

每種影像技術均有其特點及優勢，具體應用時應在詳細掌握其特性及應用方法的基礎上進行選擇。

2.4 PTV邊界 肺部腫瘤由于存在呼吸動度，因此需要較大的PTV邊界。隨著4D-CT的逐漸推廣，腫瘤的ITV以及呼吸周期中任何一個時間腫瘤的位置均可以確定。后者允許基于腫瘤在一個時間段當中的平均位置進行放療計劃制定和實施治療[43]。當使用門控和跟蹤技術時，在外放CTV-PTV邊界時還需要考慮到門控窗，并且劑量的計算也需要在適當的呼吸時相進行。因此不能人為對PTV邊界進行調整。

2.5 劑量的處方和報道 劑量的處方和報道應該遵循國際標準[9]。除此之外，對模擬計算的方式和進行計算的CT參數也應該進行報道。以往關于SBRT的研究通常將處方劑量以等中心點劑量的百分比進行報道（如：12 Gy，65%等劑量線）。但現在更傾向于按照劑量體積參數的劑量形式進行處方和報道（如：95%PTV接受12 Gy）。在使用先進的模擬計算方法時，這種劑量的處方和報道方式將使得優化和比較靶體積內部存在高劑量不均勻性的高適形度的放療技術變得更加容易[15]。

2.6 射野的安排 原則上，只要劑量分布能夠達到臨床可接受的標準，所有的技術包括靜態、動態和弧形治療技術均可以應用。但隨著治療時間的延長和非共面野數量的增加，分次內位移會有所增加。因此，EORTC推薦在獲得充分的劑量分布的前提下，將治療時間控制得盡可能短，并盡量使用共面野[15]。

2.7 劑量體積的控制 很多研究都闡述了劑量體積直方圖（dose-volume histogram, DVH）與放療副反應的相關性。但治療過程中正常組織會發生一定的變化，因此單純的放療前定位CT中的OARs影像并不能確切反映出真實的受照劑量[44]。目前越來越傾向于使用一些相關的生物標記物或影像學特點等指標來預測放療副反應的發生風險，但目前該方法尚處于研究階段[45]。V20（減去PTV后受照劑量≥20 Gy的雙肺的百分體積）與肺平均劑量（mean lung dose, MLD）都被認為與放射性肺炎的發生相關[46]。盡管V20在35%-37%或MLD在20 Gy-23 Gy之間普遍被認為是安全的，但仍會導致10%-15%的患者在接受低于上述劑量照射時出現嚴重的放射性肺炎[47]。其余的參數，如V5等，其臨床意義還需進一步驗證。對于SBRT，胸壁以及肋骨也成為OARs。對于胸壁而言，有文獻[48]推薦其受量應為30 cm3受照劑量＜30 Gy/（3-5）次。對于肋骨而言，當2 cm3體積的肋骨受照劑量≤9 Gy/3次時，其骨折發生率約為5%[49]。脊髓是串聯器官，對全長脊髓而言，常規分割放療（1.8 Gy/次-2.0 Gy/次）總劑量為45 Gy時，神經元病的發生率＜1%；總劑量為54 Gy-61 Gy時，神經元病的發生率＜10%[50]。對于SBRT而言，其脊髓最大受照劑量在13 Gy/1次或20 Gy/3次時，神經元病的發生率很低（＜1%）[15]。但目前尚缺乏長期觀察的數據。

2.8 治療的實施 到目前為止，患者的擺位誤差主要通過EPID采集的骨性解剖標志進行驗證。但通過kv-CBCT及mv-CBCT獲得的影像可以提供肺部腫瘤患者的更為精確的擺位信息[51]，并反映分次內位移的信息。對于常規分割的放療而言，在線調整和離線調整都是適合的。如果預計肺部腫塊將在放療過程中出現較大變化，則需要較為頻繁的CBCT掃描（至少每周1次）。如果進行SBRT則需要進行在線調整。當治療時間較長，如進行SBRT時，甚至還需要在治療過程中進行重復的CBCT掃描[51]。由于CBCT增加了患者的受照劑量，在最終的放療計劃制定時應加以考慮。同樣，當使用呼吸控制技術時，如門控或主動呼吸控制技術，則采用CBCT對腫瘤的位置進行驗證是非常重要的環節[52]。

現代技術的設備如3D-CT和4D-CT、先進的治療計劃系統、EPID、CBCT等越來越多的應用使肺部腫瘤的精確放療得以實施。但為了確保精確放療的準確執行，應從患者體位固定、靶區勾畫、放療計劃制定和執行等各個環節、步驟加以精確控制和調整。