肝癌治療新藥臨床研究進展

賈晉斌，倪淑欣

肝癌治療新藥臨床研究進展

賈晉斌，倪淑欣

90% 的肝癌為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是全球除胃癌和食管癌外的第 3 種常見腫瘤，全世界每年新增肝癌病例超過 100 萬。我國是全球肝癌發病率最高的國家，在常見腫瘤中肝癌發病率僅次于肺癌，居第2 位。肝癌惡性程度較高、病情進展快，大部分患者（> 80%）就診時已為晚期，不適合手術切除。即便可以手術切除的肝癌，2年復發率也高達 50%。晚期肝癌的治療相當棘手，尚無標準治療方案，預后差，傳統化療后平均中位生存期僅為 3 ~ 5 個月。過去的 20年間，肝癌患者的相對 5年生存率僅由 3% 增長到 4% ~ 7%[1]，主要原因歸結于肝癌的高復發性和沒有有效的藥物治療。肝癌的藥物治療可歸納為兩大類：即肝癌切除術后的輔助藥物治療和無法切除的肝癌藥物治療。研究和應用有效的、可耐受的治療肝癌的新藥仍是未來長期的持續性工作。近年來肝癌治療新藥臨床研究較多的主要有索拉非尼、PI-88、酪絲亮肽，本文針對這 3 種新藥的臨床研究進展作一綜述。

1 索拉非尼

索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar，多吉美）屬于分子靶向治療新藥，是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，可以靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，包括 RAF 激酶、血管內皮生長因子受體（VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板源性生長因子受體 B（PDGFR-B）、干細胞因子受體（KIT）、Fms 樣酪氨酸激酶 3（FLT-3）和神經膠質細胞系來源的親神經因子受體（RET）。因此，索拉非尼一方面可以抑制受體酪氨酸激酶 KIT、FIJT-3 以及 Raf/MEK/ERK 途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤細胞增生；另一方面，通過上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFR 和 PDG-FR，及下游抑制Raf/MEK/ERK 途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤血管生成。因此，具有同時發揮抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。

近年來，索拉非尼治療肝癌受到高度的關注，臨床研究取得了突破性進展。它能夠有效地阻止病情惡化，明顯地延長晚期肝癌患者的生存時間，已成為一種新的有效藥物和治療方法，開創了肝癌靶向治療的新時代。因此，2007年10月歐盟藥品監督管理局（EMEA）、2007年11月美國食品藥品監督管理局（FDA）和 2008年6月我國食品藥品監督管理局（SFDA）等相繼批準了索拉非尼用于治療不能手術切除的 HCC。這是基于兩項重要的 III 期臨床研究，即 SHARP 研究[2]和 Oriental 研究[3]，證實索拉非尼能夠顯著延長晚期 HCC 患者的總體生存時間（overall survival，OS）和疾病進展時間（time to progress，TTP），并且安全性良好，從而奠定了索拉非尼作為晚期肝癌系統治療標準藥物的地位。

SHARP 研究是一項在歐洲、北美洲、南美洲和大洋洲的 21 個國家進行的多中心、III 期、雙盲、安慰劑對照的試驗，602 例既往未接受過任何系統性治療的晚期 HCC 患者被隨機分為索拉非尼組（400 mg，bid）和安慰劑組。主要終點指標為 OS 和癥狀進展時間（time to symptomatic progression，TTSP）；次要終點指標為疾病進展時間（TTP）和疾病控制率[DCR；完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩定（CR + PR + SD）至少 2 個治療周期]。索拉非尼組的中位OS 為 10.7 個月，安慰劑組則為 7.9 個月（索拉非尼組的風險比為 0.69），中位 OS 延長 44%。兩組的中位癥狀進展時間差異無統計學意義（分別為 4.1 個月和 4.9 個月）。索拉非尼組的中位 TTP 為 5.5 個月，安慰劑組為 2.8 個月，中位 TTP 延長 73%。索拉非尼組的 7 例患者（2.3%）和安慰劑組的 2 例患者（0.7%）達到部分緩解（partial response，PR），沒有患者出現完全緩解（complete response，CR）。亞組分析發現，無論患者的美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體力狀況評分高低、腫瘤有無肝外轉移，都可從服用索拉非尼中受益，對于有肉眼血管侵犯的患者，接受索拉非尼治療也可受益。索拉非尼組中治療相關不良事件的總體發生率為 80%，程度主要為 1 或 2 級，主要為胃腸道、全身性或皮膚病變、腹瀉、體重下降、手-足皮膚反應、脫發、食欲減退以及聲音改變等。3 級藥物相關不良事件包括腹瀉（8%）、手-足皮膚反應（8%）、高血壓（2%）以及腹部疼痛（2%），未發生4 級藥物相關不良事件。該研究結果使索拉非尼成為第一個被證實對晚期肝細胞癌能改善生存的藥物，有可能改寫晚期肝癌一線標準治療方案的歷史。

歐美地區的 HCC 以丙型肝炎為主要背景，而以中國為代表的亞洲地區的 HCC 以乙型肝炎為主要背景。為了比較索拉非尼在不同人種和不同肝炎背景下的療效，在亞洲地區（包括中國大陸、中國臺灣和韓國）進行的多中心、前瞻性、隨機化治療晚期 HCC 的 III 期臨床試驗 （orienta1 study ll849）[3]中，患者以 2∶1 的比例隨機接受索拉非尼單藥或安慰劑治療，以探討索拉非尼對亞洲人群 HCC 治療的安全性和改善生存期的情況。150 例患者接受了索拉非尼治療，76 例患者接受安慰劑治療。索拉非尼組的中位 OS 為 6.5個月，安慰劑組則為 4.2 個月（索拉非尼組的風險比為0.68）。索拉非尼組的中位 TTP 為 2.8 個月，安慰劑組為1.4 個月。索拉非尼組的 4 例患者（3%）和安慰劑組的 1 例患者（1%）達到 PR，沒有患者出現 CR。主要治療相關的不良事件的發生率及嚴重程度與 SHARP 研究比較無明顯差別。

SHARP 研究和 Oriental 研究證明了索拉非尼可顯著延長 HCC 患者的 OS 和 TTP，且耐受性良好。目前正在進一步探索索拉非尼與其他抗腫瘤治療聯合應用，包括與化療藥物或其他分子靶向藥物聯合治療晚期 HCC、與肝動脈化療栓塞聯合治療中期 HCC 以及根治性治療（肝切除術或局部消融術）后輔助治療預防復發等途徑。化療藥物和索拉非尼聯合應用是否能延長 HCC 患者的生存時間，還需要大規模的臨床研究證實。

索拉非尼具有獨特的多靶點抗腫瘤作用，在臨床研究中顯示了對晚期肝癌患者的治療效果，可明顯延長患者生存期，同時也明確了分子靶向治療在肝癌治療中的重要作用。索拉非尼毒副作用較輕，耐受性好，利于與其他抗腫瘤藥物或輔助治療聯用，有可能獲得更佳的臨床療效。尋找能預測索拉非尼對肝癌療效的標志物及個體化給藥的研究，還需要進一步的臨床試驗加以明確。

2 PI-88

PI-88[4]是由澳大利亞 Progen 公司開發的一種多靶點細胞增殖抑制劑類抗腫瘤藥物，是通過半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，屬于硫酸肝素類似物，為乙酰肝素酶抑制劑[5]。體內乙酰肝素酶可通過分解細胞外基質（ECM）中的硫酸乙酰肝素，破壞 ECM 的完整性，促進腫瘤細胞的浸潤與轉移。同時，ECM 的完整性遭到破壞后，可釋放其結合的生長因子（如 VEGF、FGF-1 和 FGF-2），從而進一步促進腫瘤的生長與浸潤。PI-88 通過抑制乙酰肝素酶，阻止其分解破壞 ECM，從而抑制腫瘤的生長與轉移，發揮抗腫瘤效應[6]。PI-88 是唯一進入臨床試驗的類肝素酶抑制劑，并且已經進行了多種 II 期臨床試驗評價，包括在轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、切除后肝細胞癌和多種多發性骨髓瘤患者中進行的單一藥物治療和與標準化療聯合的治療，而且從已結束的 II 期臨床試驗數據來看，對于手術切除后的肝癌患者，PI-88 可以有效延長肝癌的復發時間，更可降低肝癌的復發率。

在 2008年公布的 PI-88 治療肝癌的 II 期臨床試驗[7]結果顯示，PI-88 治療手術切除后的肝癌具有良好療效，用PI-88（160 mg）治療可使肝癌復發率降低 25%，且可使肝癌復發時間延長 78%（從 27 周延長到 48 周）。該藥被歐洲醫藥評價局（EMEA）定位為罕見病用藥物，被美國 FDA授予快通道審評地位。2007年12月，PI-88 開始在全球進行 III 期臨床試驗（clinical trials.gov，NCT00568308）[8]。但 2008年7月，Progen 公司無預警終止 PI-88 全球 III期臨床試驗，該臨床試驗被終止的原因據公告顯示，是因為臨床試驗案例召募不順利，且競爭對手索拉非尼來勢洶洶的緣故。Progen 公司宣稱，該臨床試驗案例召募自 2007年12月起至 2008年6月僅召募到 12 例，依此速度推算，實在難以達到召募 600 個案例并順利在 2011年7月完成臨床試驗的規劃目標。Progen 公司認為，造成案例召募速度這么慢的原因，主要是受到 Bayer 在 2008年6月進行的索拉非尼藥物預防肝癌手術后復發的臨床試驗（clinicalTrials.gov，NCT00692770）[9]的影響。

Progen 公司從 2008年，倏然中止 PI-88 的全球 III期臨床試驗后，便開始尋求合作伙伴，推動在亞洲地區進行注冊性質的 Ⅲ 期臨床試驗計劃。

3 酪絲亮肽

酪絲亮肽（tyroserleutide，YSL）是深圳市康哲藥業有限公司從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽，其化學結構為 L-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其純度在 98% 以上。根據酪絲亮肽臨床前研究發現，其可能的抗腫瘤作用機制為：酪絲亮肽通過調節細胞內 Ca2+濃度，影響細胞信號轉導系統，激發細胞內死亡途徑，從而誘導癌細胞發生壞死及凋亡[10]。臨床前研究表明酪絲亮肽可抑制 HCC 發生腹壁轉移、腹膜轉移、肝內侵襲和肺轉

移[10-13]。

2003年10月至 2004年3月完成的 I 期臨床試驗結果顯示：注射用酪絲亮肽單次靜脈滴注和連續靜脈滴注受試者均良好耐受，無明顯臨床毒副作用，初步觀察對 HCC具有一定療效。2004年5月啟動注射用酪絲亮肽隨機、雙盲、劑量對照、多中心 II 期臨床試驗，2005年3月完成。II 期臨床試驗結果顯示：連續靜脈滴注劑量為 1.2 mg/(m2·d)和 2.4 mg/(m2·d) 的注射用酪絲亮肽能顯著延長手術不能切除 HCC 患者的 6 個月中位生存期，連續給藥 6 個月未見明顯臨床毒副作用，耐受性良好[14]。2006年6月、2007年12月分別開展了便攜式輸液泵持續靜注觀察注射用酪絲亮肽 I 期、II 期臨床試驗，結果顯示注射用酪絲亮肽有抑制肝細胞癌切除術后復發轉移以及提高肝細胞癌切除術后患者總體生存期的趨勢，且使用便攜式輸液泵持續輸注注射用酪絲亮肽未見明顯臨床毒副作用，耐受性較好。目前正在進行隨機、雙盲、安慰劑對照評價注射用酪絲亮肽治療肝細胞癌的 III 期多中心臨床研究，進一步明確注射用酪絲亮肽抑制肝細胞癌切除術后患者復發轉移的有效性和提高肝細胞癌切除術后患者生存期的有效性，評價注射用酪絲亮肽治療肝細胞癌切除術后患者的安全性和耐受性。

酪絲亮肽是小分子多肽類新型抗癌制劑，和市場上現有的化療藥和某些靶向抗癌藥迥然不同的是，它在產生抗癌作用的同時卻很少對正常細胞或組織產生毒副作用。已經完成的多中心臨床試驗已經證實其有效性和安全性[14]。國外雖有較多關于小分子多肽類制劑抗癌作用的報道[15-16]，然而最終上市的此類新藥并不多見。酪絲亮肽目前已獲得多個國家或地區的專利授權，并于 2004年9月獲得美國孤兒藥地位授權。筆者從 2003年起，一直負責酪絲亮肽的臨床試驗工作，前期臨床試驗顯示酪絲亮肽能延長手術不能切除HCC 以及肝細胞癌根治性切除術后患者的生存期，且長期隨訪典型病例顯示酪絲亮肽對肺轉移患者具有獨特的療效。雖然酪絲亮肽臨床試驗取得了一些成果，然而還有很長的路要走，關于其系統生物學抗癌作用的機制研究及其臨床適應證和應用價值的探索是今后研究的重點。

4 結語

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率高，預后差。盡管肝癌的手術治療與局部治療近年來取得了一定的進步，但大多數肝癌患者在確診時已失去手術機會，因此，藥物治療對于肝癌仍然不可或缺。雖然研究中的肝癌治療藥物眾多，臨床應用于肝癌治療的藥物也不少，但大多數藥物的療效都難盡人意，到目前為止，肝癌藥物治療還存在很多困難和未知的領域，不懈地尋找有效的低毒性的單藥和聯合用藥方案，仍是今后努力研究的方向。

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廣東省教育部產學研結合項目（2009B090300430）

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賈晉斌，Email：jbjia@hotmail.com

2011-03-04

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