β－環糊精在中藥制劑中的應用進展

李強

（山東省東營市藥品檢驗所，山東 東營 257091）

環糊精（cyclodextrin）是環糊精糖苷轉移酶與淀粉作用生成的含有6～12個葡萄糖分子的環狀多糖化合物[1]，是良好的天然合成包合材料。已知環糊精有很多同系物，常見的是α－環糊精、β－環糊精和γ－環糊精3種。其中β－環糊精在胃中不易分解，在腸道中受消化酶及腸道微生物的作用開環形成低聚糖后，作為一種碳水化合物參與機體代謝，因此無蓄積作用，是一種理想載體。β－環糊精及其部分甲基化衍生物的急性和慢性毒性實驗、致畸、致癌、致突變實驗等均證明其安全無毒[2－3]。近年來β－環糊精包合技術在中藥制劑領域備受關注。

1 β－環糊精包合物的制備方法

1.1 飽和水溶液法

將β－環糊精制成飽和水溶液，加入藥物（對于在水中不溶的藥物，可加入適當溶劑助溶），攪拌混合30 min以上，使藥物被包合，加入有機溶劑使析出沉淀，過濾，根據藥物的性質用適當的溶劑洗滌、干燥，即得穩定的包合物。此法亦稱為重結晶法或共沉淀法，是目前研究中采用最多的方法，也是較適合大生產的方法。李可強等[4]以飽和水溶液法，通過正交試驗，以油利用率和成品率為指標，優選了β－環糊精包合止咳顆粒中揮發油的最佳工藝，揮發油：β－環糊精為1∶6，包合溫度為35℃，包合時間為30min。李豐文等[5]也采用正交試驗法，對急咳停顆粒中揮發油β－環糊精包合物的制備進行研究，考察揮發油利用率、包合物得率2個指標，采用差示掃描量熱法（DSC）驗證包合物，優選出最佳工藝，揮發油：β－環糊精為1∶10，β－環糊精：水為1∶12，包合溫度為40℃，包合時間3h。

1.2 超聲法

將藥物加入β－環糊精飽和水溶液中，用超聲波破碎儀或超聲波清洗機，選擇合適的超聲強度和時間，析出的沉淀過濾，根據客分子藥物的性質用適當的溶劑洗凈、干燥，即得穩定的包合物。許梅[6]用正交試驗法探討了超聲法制備β－環糊精包合香附揮發油的最佳工藝，油：β－環糊精為1∶6，包合溫度30℃，包合時間為20min。此法操作方便，包合率高，便于工業化生產。

1.3 研磨法

將β－環糊精與定量的固體藥物混合，在球磨機或研缽中研磨一定時間，即得成品。此方法多用手工操作，適合少量制備，不適于大生產。郭濤等[7]研究了蟾酥β－環糊精包合物的制備工藝，球磨法優于其他幾種制備方法，其蟾毒配基類化合物的包合率達85.42％。

1.4 膠體磨法

在工業生產中，膠體磨法可以代替研磨法，且更加快速、簡便，適合于工業化大生產。李希等[8]比較了膠體磨法、攪拌法、超聲法包合羌活揮發油，結果膠體磨法包合效率最高，且具有工業化應用前景。

1.5 冷凍干燥法和噴霧干燥法

藥物制成包合物后易溶于水，且在干燥過程中易分解、變色則適用冷凍干燥法，而后者適用于難溶性和疏水性藥物。

2 β－環糊精包合物在中藥制劑學中的應用

2.1 緩釋和靶向制劑載體

β－環糊精與藥物結合形成包合物，可起到貯存藥物的作用，控制藥物釋放，利用包合物的特殊理化性質還可以達到藥物在靶向部位釋放的目的[9]。趙榆林等[10]采用飽和溶液法制備包合物，采用分光光度法考察鹽酸小檗堿包合物的體外溶出度和緩釋作用，結果其溶出速率明顯減緩，具有一定的緩釋作用，同時具更高的生物利用度。

2.2 提高生物利用度

環糊精具有疏水的內腔和親水的表面，低溶解度的藥物在包合物中，失去了原有的結晶性而以分子狀態存在，提高了藥物溶解度和生物利用度。張海燕等[11]對燈盞花素的β－環糊精包合物進行藥代動力學研究時發現，包合物溶解度比燈盞花素提高了148倍，包合物在整個腸段的吸收率隨溶解度增加而提高，主要吸收峰達峰時間提前，最高血藥濃度大大提高，生物利用度顯著增加。高永榮等[12]用含0.2％十二烷基硫酸鈉的人工胃液作溶出介質，測定β－環糊精包合蛇床子素的體外溶出度，表明包合物溶出明顯快于原藥，包合物90min累積溶出量為（92.53±0.14）％（n=3），蛇床子素為（35.01±0.09）％（n=3），包合物溶出量約原藥的3倍。高永榮等[13]又進行了兔體內生物利用度測定，兔體內蛇床子素組藥物達峰時間（Tmax）為（4.0±0.5）h，峰濃度（Cmax）為（4.8±0.5）mg/L，0～24h藥時曲線下面積（AUC0－24）為（48.7±11.7）mg·h/L；包合物組 Tmax為（1.50±0.25）h，Cmax=（8.6±1.1）mg/L，AUC0－24=（76.9±15.7）mg·h/L，經配對 t檢驗，Tmax、Cmax、AUC0－24差異均有顯著性（P＜0.05），以蛇床子素的 AUC0－24為參照，包合物的生物利用度為（158.9±12.3）％。張典瑞等[14]將腸康顆粒揮發油制成β－環糊精包合物，并對其進行了分析驗證，發現β－環糊精包合技術可以提高生物利用度。包合物還可制成注射劑，進一步提高藥物的生物利用度，增強藥效，減少給藥劑量。

2.3 增加藥物穩定性

易受光、熱、空氣等環境因素影響的藥物，經β－環糊精包合后，藥物分子處于β－環糊精的桶狀內腔中，與外界接觸減少，穩定性增加，療效得到保證。張衛東等[15]經試驗證明，揮發油β－環糊精包合物的抗光解性、熱穩定性及濕穩定性明顯提高，揮發性降低。宋洪濤等[16]報道，大蒜油的2－羥丙基－β－環糊精（HP－β－CD）包合物穩定性顯著提高，但其水溶液大蒜素含量在30，45min時分別降低約18％，22％，仍無法滿足注射劑的標準，應考慮制成粉針劑且避光冷藏。單靜穎[17]研究了木犀草素β－環糊精包合物的穩定性，結果表明，經β－環糊精包合的木犀草素2年后含量為87％～97％，而未包合的木犀草素僅為49％～66％，穩定性大大增加。李桂蘭等[18]采用經典恒溫法考察了柴胡揮發油－β－環糊精包合物溶液在不同溫度條件下的濃度變化，即反應速率常數，結果表明，β－環糊精包合物可以提高柴胡揮發油溶液的穩定性。

2.4 液體藥物固體化

普通固體制劑工藝中，揮發性成分以乙醇溶解后，噴灑于干燥顆粒或粉末中，很容易揮發損失。β－環糊精包合可使揮發性成分粉末化，能制成散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等劑型，劑量準確，便于保存和攜帶。劉書堂等[19]采用β－環糊精包合藿香油、紫蘇葉油和厚樸油制備的藿香正氣袋泡劑中，揮發油含量明顯高于同劑量的湯劑、片劑、水丸和蜜丸，與軟膠囊含油量接近。β－環糊精技術可以使腸康顆粒的揮發油固體化，從而減少揮發損失，便于制劑[14]。

2.5 掩蓋不良氣味，減少或消除藥物的毒性

很多中藥具有臭味、苦澀味、刺激性和毒性，兒童和老人的依從性差，將其制成β－環糊精包合物，可以有效掩蓋不良氣味，減輕不良反應。方曉玲[20]用β－環糊精包合大蒜精油，不但可以掩蓋大蒜特異的臭味，還能減少對胃腸道的刺激性。采用β－環糊精包合蟾酥，也能掩蓋其難聞的臭味[7]。

3 展望

β－環糊精在中藥制劑中已經有了較廣泛的應用，但仍存在一些缺點。例如，β－環糊精分子中C2和C3位基之間可形成分子內氫鍵而導致其水溶性差，在100mL水中β－環糊精的溶解度僅為1.85 g[21]。因此，人們開始對β－環糊精進行結構修飾，制備各種衍生物，如引入甲基、乙基、羥丙基等基團，破壞其氫鍵，從而使其理化性質尤其是水溶性發生顯著改變，彌補β－環糊精的不足，為其更廣泛的應用奠定基礎。

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