含對乙酰氨基酚抗感冒藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)回顧

張華鋒 彭桂清 聶紅兵

（九江學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江西 九江 332000）

含對乙酰氨基酚抗感冒藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)回顧

張華鋒 彭桂清 聶紅兵

（九江學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江西 九江 332000）

目的：總結(jié)含對乙酰氨基酚抗感冒藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)。方法：以“對乙酰氨基酚”為關(guān)鍵詞檢索1991-2010年CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，對其所導(dǎo)致的藥害嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡事件進行回顧分析。結(jié)果：對乙酰氨基酚感冒藥導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要涉及肝臟、腎臟、皮膚及其附件、血液系統(tǒng)等。結(jié)論：在選用非處方藥對乙酰氨基酚抗感冒藥時要注意安全，以避免其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

對乙酰氨基酚；抗感冒藥；藥品不良反應(yīng)；非處方藥

對乙酰氨基酚（撲熱息痛、醋氨酚）為解熱鎮(zhèn)痛藥，是非那西丁的主要代謝產(chǎn)物，屬乙酰苯胺衍生物，是目前主要用于解熱鎮(zhèn)痛的藥物。當(dāng)炎癥反應(yīng)時，組織細(xì)胞的花生四烯酸通過環(huán)氧酶合成前列腺素等炎性介質(zhì)，并導(dǎo)致局部組織紅、腫、熱的癥狀。該藥主要通過抑制合成前列腺素所需要的環(huán)氧酶而起到調(diào)節(jié)體溫和鎮(zhèn)痛的作用，因其對炎性介質(zhì)前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等，它主要抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位，而不在外周神經(jīng)系統(tǒng)。

對乙酰氨基酚作為解熱鎮(zhèn)痛藥，常用于抗感冒藥的組方中。在美國，對乙酰氨基酚是消耗量最大的非處方鎮(zhèn)痛藥（每年大約有1億人次服用），有200多個品種；在我國，對乙酰氨基酚也被廣泛推薦用于成人和兒童的感冒發(fā)熱、頭痛以及其他疾病所致的發(fā)熱和疼痛，有幾十個品種[1]。為加強含對乙酰氨基酚感冒藥的使用安全，本文通過檢索文獻，把含對乙酰氨基酚感冒藥所致的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）進行總結(jié)分析，提示在選用非處方藥（OTC）對乙酰氨基酚感冒藥注意安全，以避免其嚴(yán)重ADR的重復(fù)發(fā)生。

1 資料與方法

以“對乙酰氨基酚”、“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞，通過檢索CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集1991-2010年國內(nèi)醫(yī)藥期刊報道的含對乙酰氨基酚感冒藥所致嚴(yán)重ADR的文獻，剔除綜述及重復(fù)報道。按照我國ADR監(jiān)測中心制定的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)，查詢符合要求的嚴(yán)重ADR報道文獻。

2 含對乙酰氨基酚感冒藥所致嚴(yán)重ADR

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，把對乙酰氨基酚感冒藥引起的嚴(yán)重ADR進行歸類分析。

2.1 死亡

對乙酰氨基酚嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可導(dǎo)致死亡，過量或長期服用可引起肝臟損害，嚴(yán)重者可致肝昏迷甚至死亡。對乙酰氨基酚藥品說明書明確規(guī)定，成人一次0.3～0.6 g，根據(jù)需要1日3～4次，1日用量不宜超過2 g。退熱治療一般不超過3天，鎮(zhèn)痛給藥不宜超過10天。對乙酰氨基酚常用劑量不大于2 g/d，成人攝入10～15 g可引起嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死及相對少些的腎小管壞死。如果患者攝入150 mg/kg或總量超過12 g的對乙酰氨基酚，都會認(rèn)為有嚴(yán)重肝壞死的危險[2]。郝春蕾[3]報道1例19歲女性，口服氨酚待因片（對乙酰氨基酚+可待因）120片后引起肝功能衰竭、中毒性腦病、呼吸衰竭、并發(fā)多臟器衰竭。雷普平等[4]報道26歲女性服用酚氨咖敏藥54粒后致急性中毒死亡。杜順軍等[5]報道15歲女性服用大量撲熱息痛中毒死亡。對乙酰氨基酚為乙酰苯氨類解熱鎮(zhèn)痛藥，可導(dǎo)致消化道出血、凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、循環(huán)衰竭等ADR發(fā)生的可能性。何明超等[6]報道1例73歲女性患者，自服氨咖黃敏膠囊4粒（每次2片，共服用2次）后導(dǎo)致DIC，入院第2天后放棄治療。

2.2 致癌、致畸、致出生缺陷

對乙酰氨基酚對大鼠胚泡呈微核誘導(dǎo)作用，具遺傳毒性，引起微核率顯著增加，可使微核率極顯著地提高，且其對微核誘導(dǎo)作用并不呈劑量依賴關(guān)系，具有較廣泛的胚胎遺傳毒效應(yīng)[7]。對乙酰氨基酚可透過胎盤和在乳汁中分泌，故對乙酰氨基酚藥品說明書上明確規(guī)定，孕婦及哺乳期婦女不推薦使用。

2.3 對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘

1966年Davidson和Eastham首先報道對乙酰氨基酚引起肝壞死的案例。在英國對乙酰氨基酚不但是引起中毒的常見因素，而且還是導(dǎo)致急性肝病患者肝移植失敗死亡的相關(guān)毒性因素之一。在美國對乙酰氨基酚的中毒現(xiàn)象也不容忽視。肝損害至肝衰竭是此藥最主要的ADR[8]。劉恩生等[9]報道1例19歲男性患者，1次自服散利痛4片后致急性腎功能衰竭壞死。

2.4 對器官功能產(chǎn)生永久損傷

王春梅等[10]報道17歲女性患者，因感冒自服白加黑感冒片（每天早晚各1片）2天后引起急性肝損害。按常規(guī)劑量服用該藥引起急性藥物性肝炎較為少見，與其敏感體質(zhì)及個體差異有關(guān)。靳婷[11]報道1例38歲患者，因感冒服用速效傷風(fēng)軟膠囊（2粒/次，tid），連服4天后出現(xiàn)藥物性腎損害、藥物性肝損害。

姚慧臣等[12]報道1例3歲女性患兒，因持續(xù)高熱 4天，服用對乙酰氨基酚后引起嚴(yán)重肝損害。李嘉靜[13]報道1例24歲男性患者，自服復(fù)方美沙芬片（康得）2片后，當(dāng)晚出現(xiàn)左腎功能中度受損，右腎重度受損。

2.5 導(dǎo)致住院或住院時間延長

常規(guī)劑量下，對乙酰氨基酚的ADR很少，偶爾可引起惡心、嘔吐、出汗、腹痛、皮膚蒼白等，少數(shù)病例可發(fā)生過敏性皮炎（皮疹、皮膚瘙癢等）、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、高鐵血紅蛋白血癥、貧血、肝腎功能損害等，很少引起胃腸道出血。

2.5.1 對乙酰氨基酚致重癥藥疹張秀紅等[14]報道1例55歲女性患者，因上呼吸道感染每天先后服用氨酚偽麻美芬片Ⅱ（日用片）1片及氨麻苯美片（夜用片）1片。服藥14天后出現(xiàn)皮疹，并逐漸形成重癥多形性紅斑，給予抗過敏、預(yù)防感染、對癥及支持治療。4天后病情好轉(zhuǎn)，13天皮疹基本消退。

王艷梅等[15]報道1例男性29歲患者，因感冒自服白加黑感冒片（晨起服白片1片，晚服黑片1片）后約6小時全身皮膚奇癢，出現(xiàn)紅色皮疹，言語不清，吞咽固體食物困難，腹痛、腹瀉，雙下肢疼痛伴活動障礙，入院治療4天后癥狀消失。

蔓小紅等[16]報道1例47歲男患者，因感冒服對乙酰氨基酚/鹽酸偽麻黃堿片2片，胸部、背部及四肢出現(xiàn)無菌性膿皰藥疹，經(jīng)治療1周后癥狀好轉(zhuǎn)，膿皰很快干結(jié)，大片紅斑明顯減退，2周后痊愈出院。

秦劍[17]報道1例52歲女性患者因上呼吸道感染，口服泰諾片后第2天眼部出現(xiàn)散在多發(fā)性紅斑及丘疹。第3天病情加重，以重型藥疹收住入院。張華鋒等[18]報道1例21歲男性患者，因感冒自行服用復(fù)方氨酚烷胺片（感康）1片后2 h，四肢出現(xiàn)點、片狀潮紅斑，以重癥藥疹入院。劉玉奇[19]報道1例27歲男性患者，自服一片撲熱息痛（0.3 g），約3 h后出現(xiàn)局部皮膚瘙癢難耐導(dǎo)致重癥藥疹入院治療。

2.5.2 對乙酰氨基酚致過敏性休克對乙酰氨基酚可導(dǎo)致各種不同程度的過敏反應(yīng)。況兵等[20]報道口服對乙酰氨基酚可致過敏性休克。皮東華等[21]報道1例55歲女患者，因感冒服對乙酰氨基酚/鹽酸偽麻黃堿1片后，出現(xiàn)頭昏、惡心、嘔吐、全身出冷汗、面色蒼白，收住院，血壓67.7/45.1 mmHg，脈搏細(xì)微。診斷為藥物過敏性休克，給予入院治療觀察。周幸福等[22]報道1例46歲女性患者，因頭痛、乏力等癥狀遵醫(yī)囑口服酚麻美敏（泰諾）片劑（2片/次，tid）后導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，給藥留院治療觀察。

2.5.3 對乙酰氨基酚致出血入院對乙酰氨基酚短期服用很少引起胃腸道出血，但穆兆英等[23]報道服用對乙酰氨基酚對胃黏膜的損傷較大，易引起出血；董莉[24]報道對乙酰氨基酚可致大量鼻出血。

2.5.4 對乙酰氨基酚致肝損害入院治愈趙月霞等[25]報道7例患者（男性3例，女性4例）均因感冒發(fā)熱而服用對乙酰氨基酚或同時服用2～3種感冒藥后，出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、上腹部疼痛、全身乏力、小便赤黃，致肝損害。后經(jīng)入院治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用較強，而抗炎作用較弱。由于它被認(rèn)為較安全，故廣泛用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、癌性痛和手術(shù)后止痛。本品口服后吸收迅速而完全，吸收后在體內(nèi)分布均勻。口服后0.5～2小時血藥濃度達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率約為25%～50%。其血漿半衰期為l～3小時，腎功能不全時半衰期不受影響，但肝功能不全患者及新生兒、老年人半衰期有所延長，而小兒則有所縮短。能通過乳汁分泌。對乙酰氨基酚緩釋片由速釋層和緩釋層兩部分組成，口服后速釋層中對乙酰氨基酚迅速溶出而被吸收，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用，緩釋層則緩慢釋放對乙酰氨基酚，使作用持續(xù)8小時之久。過量服用會導(dǎo)致死亡。

3.1 對乙酰氨基酚導(dǎo)致肝損害的機制

含對乙酰氨基酚的抗感冒藥，治療量較少引起不良應(yīng)，過量可引起急性肝損害，血清肝細(xì)胞酶可短暫升高，尤其是長期飲酒者對此藥敏感性增加。對乙酰氨基酚為苯胺衍生物，90%～95%在肝臟代謝，主要與葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸結(jié)合，只有5%～10%經(jīng)細(xì)胞色素P450等的作用，轉(zhuǎn)化為有毒的亞胺琨代謝產(chǎn)物，這些毒性產(chǎn)物進一步被細(xì)胞中的谷胱甘肽滅活或解毒，過量用藥超過谷胱甘肽結(jié)合能力時或在敏感的病人中，有毒的代謝產(chǎn)物即和肝內(nèi)大分子結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。敏感體質(zhì)患者常規(guī)劑量服用對乙酰氨基酚可引起急性肝炎，臨床醫(yī)生尤其要注意。

3.2 對乙酰氨基酚中毒分期

一期服用后數(shù)小時即出現(xiàn)癥狀，如厭食、出汗、嗜睡，開始時癥狀無特異性。二期可延續(xù)到攝入48小時，表現(xiàn)為肝臟腫大，有觸痛，谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，膽紅素增加，凝血酶原時間延長，由于嘔吐、脫水、液體攝入減少及抗利尿激素分泌增加，尿量減少。三期為攝入3～4天，肝臟嚴(yán)重?fù)p害，表現(xiàn)為黃疸、凝血時間明顯延長、低血糖、代謝性酸中毒、肝性腦病、腎衰常并發(fā)于肝衰后，是對乙酰氨基酚最嚴(yán)重的中毒表現(xiàn)。

3.3 對乙酰氨基酚嚴(yán)重ADR的治療

3.3.1 重癥藥疹的治療對乙酰氨基酚所致的重癥藥疹，及時應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，用藥要早，劑量要足，待病情好轉(zhuǎn)后，逐漸減量，同時給予對癥及糾正電解質(zhì)紊亂治療。此外，要改善機體一般狀況，加強支持療法，提高免疫能力[26]。

3.3.2 阻止對乙酰氨基酚在胃腸道的吸收在過大劑量服用對乙酰氨基酚后4 h內(nèi)催吐、洗胃和導(dǎo)瀉有較好的效果。據(jù)統(tǒng)計，服用中毒劑量對乙酰氨基酚的患者，若能在6 h內(nèi)給予洗胃處理，其肝損害發(fā)生率僅16%，而未經(jīng)處理者，肝損害發(fā)生率為37%。但不得給予活性炭處理，因為活性炭可影響解毒藥的吸收[27]。

3.3.3 乙酰半胱氨酸治療對乙酰氨基酚中毒乙酰半胱氨酸注射液用于對乙酰氨基酚中毒，效果明顯，可顯著保護肝功能。在發(fā)生嚴(yán)重肝臟損害之前，即使患者已經(jīng)攝取了大量對乙酰氨基酚，給予其解毒劑乙酰半胱氨酸仍能產(chǎn)生顯著療效[28]。

3.3.4 血液凈化治療血液凈化療法搶救各種急性中毒、藥物中毒是近年醫(yī)學(xué)發(fā)展的一大成果[29]。血液凈化搶救急重癥藥物中毒具有治療周期短、效果好、副作用小等特點，是一種值得推廣的救治技術(shù)[30]。

3.3.5 中西醫(yī)結(jié)合治療采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，在西藥保肝的同時合用中藥清開靈注射液治療，可拮抗藥物所致肝損害出現(xiàn)的不良臨床表現(xiàn)，保護肝細(xì)胞，使受損的肝細(xì)胞及重要器官的細(xì)胞得到修復(fù)，恢復(fù)其正常功能，使患者的中毒癥狀很快得到緩解，升高的肝臟酶學(xué)指標(biāo)逐步下降至正常，尿中膽紅素消失，從而收到較好的治療效果[25]。

4 結(jié)論

在患者選用含對乙酰氨基酚抗感冒藥時，醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師、藥師及藥店執(zhí)業(yè)藥師要特別注意可能發(fā)生ADR的高危人群，即小于3歲的嬰幼兒，有消化道潰瘍史者（或目前有消化道出血者），有肝腎或潛在肝腎病變者。

使用含對乙酰氨基酚抗感冒藥前應(yīng)注意仔細(xì)閱讀藥品說明書，除按規(guī)定的劑量和間隔時間服用外，還應(yīng)了解說明書中的注意事項、ADR、禁忌證、藥物相互作用等內(nèi)容，考慮調(diào)整劑量。嚴(yán)禁在感冒時空腹大劑量服用此藥，了解市場上各類感冒藥的具體成分，避免同服兩種或兩種以上均含對乙酰胺基酚的感冒藥。將含對乙酰氨基酚抗感冒藥放在兒童不易觸及之處，萬一發(fā)生過量服藥現(xiàn)象，應(yīng)立即就醫(yī)。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，如果飲酒量在3杯以上，就不能服用對乙酰氨基酚，兩者同服會造成肝損害；在我國，對乙酰氨基酚的說明書中也有不能與含酒精的飲料同時服用的禁忌。

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The Review on the Serious Adverse Drug Reactions Caused by Anti-cold Drugs Comprised of Paracetamol

Zhang Huafeng，Peng Guiqing，Nie Hongbing（The Hospital Attached to the Clinical College of Jiujiang University，Jiangxi Jiujiang 332000，China）

Objective：This article introduced the occurrence and adverse drug reactions（ADR）caused by using anti-cold drugs comprised of paracetamol.Methods：Literatures were retrieved from the China national knowledge infrastructure（CNKI）from 1991 to 2010.The injury events caused by anti-cold drugs comprised of paracetamol were analyzed statistically.Results：The main clinical manifestations of the serious ADR cases involved hepar，kidney，skin and its appendants and blood system and so on.Conclusion：It is suggested that cautions should be paid when choosing OTC medicines such as anti-cold drugs comprised of paracetamol so as to avoid or reduce serious ADR.

Paracetamol；Anti-cold Drugs；Adverse Drug Reaction（ADR）；OTC

2011-03-11）

九江學(xué)院科研項目立項課題（編號：10SK15）

張華鋒，男，碩士，主要從事臨床藥學(xué)研究及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。