視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑病變的研究進展

劉肖藝 劉慶淮

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是臨床常見視網膜血管疾病，病情緩慢冗長，致盲率僅次于糖尿病視網膜病變。主要發病人群為中老年人，其中約一半的人年齡＜65歲［1］。盡管血栓的部位有所不同，但是顳側的BRVO經常伴發黃斑水腫(macular edema，ME)，發生率為46.7%，導致的低視力和失明率為57.4%。ME是導致視功能損害的首要原因，嚴重或長期(＞8個月)的ME會造成永久的視力損害。

1 BRVO的發病機制

雖然對BRVO的發病機制還沒有完全了解，但以下風險因素是需要關注的:年齡(通常是六七十歲)、高血壓、視網膜動脈粥樣硬化、糖尿病、高脂血癥和吸煙［1］。目前認為BRVO的發病是多因素的，主要為三大機制的聯合作用:動靜脈交叉處對靜脈的壓迫、靜脈血管壁的退行性改變和血液因素的異常。

Koyanagi［2］在1928年首次報道了 BRVO與動靜脈交叉處的關系，這些交叉點導致了靜脈管腔的機械性狹窄，是BRVO發生的重要因素。A/V交叉處的動靜脈共處同一個外鞘膜，薄壁的靜脈位于硬且厚的動脈管壁與致密的視網膜細胞之間，此處的靜脈管腔通常比較狹窄，為BRVO的發生提供了條件。由于在A/V交叉處的動脈硬化和外鞘膜收縮時，會使此處的靜脈受壓產生血液湍流，對靜脈血管內皮細胞和內膜基質產生損害，從而導致靜脈機械性的阻塞。組織學研究結果顯示，A/V交叉處靜脈管腔在數月至數年不等的病程中，不同程度存在部分血栓再通現象。通過熒光造影也沒有發現靜脈血流完全阻塞的情況，這點與動脈栓塞是不同的。因此，對于靜脈阻塞的進程、溶栓的速度、有無阻塞的反復發生等，目前還不很清楚［3］。還有一些研究揭示了血黏度升高與BRVO之間的聯系，血黏度主要依賴于紅細胞壓積和血漿纖維蛋白原的濃度，在血流變緩和紅細胞聚集的條件下血黏度會進一步升高。另一個與BRVO發病機制有關的血液功能紊亂是凝血-纖溶平衡失調［4］。因此，BRVO患者可能存在以下異常:激活蛋白C抵抗(即APC抵抗)、蛋白C或蛋白S缺乏、抗磷脂抗體、高同型半胱氨酸血癥等。

2 BRVO繼發ME的發病機制

Gass［5］指出，在正常的生理情況下，眼內的液體和電解質是從玻璃體通過視網膜和脈絡膜引流到血循環中的。在此過程中，視網膜毛細血管內皮細胞和視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的排水功能，可以阻止細胞外液積聚在視網膜神經上皮層和視網膜神經上皮下，而視網膜毛細血管內皮的緊密連接也阻止了血管內大分子物質向外滲漏。

一旦視網膜毛細血管內皮的緊密結構遭到破壞，血管內的液體和大分子物質即可向外滲漏，液體積聚在視網膜神經上皮的外叢狀層的細胞外間隙，形成視網膜水腫。根據Starling's法則［6］，認為BRVO繼發的ME是因為較多液體從血管滲漏進入組織所致。由于毛細血管內皮細胞之間的緊密連接受損、玻璃體視網膜的黏附力下降，以及視網膜產生的血管滲透性因子進入玻璃體腔，這些都導致了血-視網膜屏障破壞，使得組織發生水腫［7］。水腫是由于血漿向血管外滲出的量超過組織的吸收量而產生。滲出可以用熒光血管造影來評價。血管內皮細胞或者壁細胞的數目不足可能與滲出有關，也可能是細胞增殖的促進因子不足，或者是細胞外基質的損害所致［3］。Noma［7］等研究認為BRVO的患者血管阻塞誘導了血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和IL-6的表達，導致血-視網膜屏障破壞和視網膜通透性增加。因此，VEGF和IL-6可能參與了BRVO中ME的發生和發展，是引起滲出重要的細胞因子。ME和視網膜缺氧密不可分，而黃斑中心的缺氧程度和視力下降成正比。若缺氧持續存在會對黃斑造成不可逆轉的器質性損害，視力也會幾乎完全喪失。多數情況下，BRVO的ME和視網膜內出血在6～12個月會消失，因為機體能夠產生側支循環。

3 BRVO繼發ME的治療

治療BRVO繼發ME的方法有激光、藥物和手術等，但這些方法幾乎都缺少足夠的證據來證明有效性。隨機對照試驗已經確定的有效方法是黃斑部格柵樣光凝，術后可見視網膜血管收縮。推測由于視細胞數目的減少而抑制視網膜外層的耗氧量，使氧供給增加。此外，伴隨色素上皮細胞破壞而造成的外屏障破壞，使脈絡膜對視網膜內層的供養成為可能［8］。雖然大規模臨床隨機調查的視網膜分支靜脈阻塞研究(BVOS)顯示了視網膜光凝對抑制視網膜新生血管和玻璃體出血有良好的效果，格柵樣光凝也可以改善ME;但其他小規模的隨機臨床調查中未見有意義的結果［9］，臨床中光凝無效的病例也是常見的。

玻璃體腔注射 VEGF抑制劑(如 Macugen、Avastin、Lucentis)治療ME也顯示一定的療效。其中玻璃體腔注射Macugen，每6周 0.3 ～1.0 mg，治療眼平均提高 10 個 ETDRS字母，ME明顯減輕［10］。這是第一個證明對BRVO繼發ME治療有效的隨機臨床對照實驗;同時，也是抑制VEGF對治療視網膜靜脈阻塞有效的證據。Avastin是世界上首個批準上市的VEGF抑制劑，可以拮抗所有的VEGF-A同源異構體。有不少關于眼內注射Avastin治療BRVO繼發ME的研究報道［11-13］。在單次的眼內注射1.25 mg Avastin 1個月后，所有眼的視力有所提高和黃斑中心厚度下降;然而效果并不持久，6周后大部分眼的ME明顯復發。Lucentis與Macugen類似，全身及局部的不良反應均很小。Campochiaro等［14］對40例視網膜靜脈阻塞繼發ME的患者進行玻璃體腔注射Lucentis，連續3個月，每月注射1次后，接近90%眼的ME明顯消退。此外，治療前VEGF在房水中的含量與治療后視力提高有相關性，而與疾病持續時間或患者年齡無關。這些數據顯示，BRVO患者的視網膜產生過量VEGF是導致ME的主要原因。對于激光治療ME無效的或有禁忌證的患者可以采用玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)，同時也可以行動靜脈鞘剝離聯合內界膜去除術，或許可以提高視力。

目前，正在進行的研究是關于玻璃體內注射VEGF抑制劑對于阻止BRVO晚期新生血管的發生是否有效，療效是否穩定。還有一些研究是分析不同聯合療法的長期療效，這些研究尚未最終完成。但已有證據表明，玻璃體內注射曲安奈德(Triamcinolone acetonide，TA)聯合激光光凝比單一應用TA或者單獨應用激光光凝對于視力預后更好［15］。而玻璃體腔內注射VEGF抑制劑如Lucentis、Avastin聯合全視網膜光凝的治療，特別對于缺血型BRVO和ME患者療效也比較好，可顯著減少新生血管的形成。即使對于有繼發性青光眼的病例，聯合這些治療也可顯著減少虹膜新生血管和降低眼內壓［16］。黃斑區格柵樣光凝和玻璃體內注射Avastin(或用緩釋裝置)是另一種聯合療法用于治療持續性ME。

4 BRVO繼發黃斑區視網膜脫離和黃斑裂孔

除了黃斑囊樣水腫是影響黃斑功能的主要原因之外，另一個導致視力預后不佳的原因是累及黃斑區的視網膜脫離(retinal detachment，RD)，伴有或不伴有視網膜裂孔。也可以說，黃斑區視網膜脫離和(或)黃斑裂孔是持續性ME的一種轉歸，另一種轉歸是黃斑區視網膜下的瘢痕，都會嚴重影響視力預后。這類RD通常是組織牽引所形成的，常伴有視網膜前膜(epiretinal membrane，ERM)或新生血管膜［17］。此外，不伴有RD的視網膜裂孔也很常見。繼發于BRVO視網膜裂孔的發生率在BRVO患者中為1.6% ～3%［18-19］，其中發生于黃斑區的更少見［19］。大多數裂孔是由于玻璃體視網膜的牽拉作用所形成［20］，比如馬蹄形、裂隙樣、梨形裂孔等，并多見于后極部的靜脈阻塞區域;而發生于黃斑區的圓形裂孔通常是持續性的囊樣改變導致視網膜萎縮變薄，以及組織牽拉的共同作用所致。也有個案報道繼發于BRVO黃斑區的馬蹄形裂孔［21］。過去多數學者認為，玻璃體視網膜牽引是由于視網膜新生血管組織引發玻璃體收縮所致，是形成裂孔的主要原因。其基本的病理過程為:①新生血管組織形成并觸及玻璃體后界膜;②多種因素導致玻璃體改變;③玻璃體收縮聯合新生血管組織牽引，撕拉網膜時引起視網膜裂孔和玻璃體出血。但是臨床觀察發現不同時伴有視網膜新生血管的牽拉形成裂孔類型更加多見。Kir等［18］報道7例BRVO繼發孔源性視網膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)患者中只有2眼同時有視網膜新生血管。Chess等［20］也報道2例BRVO和RRD不伴有新生血管。因此，Gutman等［19］注意到靜脈阻塞區域的局部缺血和萎縮性改變，使此處的視網膜對玻璃體視網膜的牽引變得更加敏感，是形成裂孔的主要原因。Regenbogen等［22］提出了循環障礙導致視網膜變性的理論，他們認為視網膜的循環障礙引起視網膜內層和脈絡膜的循環障礙，視網膜變薄和外層組織損害導致視網膜裂孔形成。組織學檢查也揭示了BRVO患者視網膜內層萎縮，并導致視網膜神經層變薄，增加了視網膜裂孔形成的機會。這或許是引起視網膜裂孔更常見和主要的原因。此外，不伴有裂孔的后極部牽拉性視網膜脫離也很常見［19］，并會累及黃斑區，嚴重影響視力。

Kir等［18］建議密切觀察BRVO患者視網膜裂孔的形成，一旦發現早期行光凝治療。無論是黃斑裂孔還是后極部牽拉性視網膜脫離，通常對PPV的治療效果良好，不過此類患者術后增生性玻璃體視網膜病變的發生率要明顯高于普通RRD，尤其是裂孔附近伴有新生血管膜，以及黃斑附近的后部玻璃體仍然黏附于視網膜內界膜上的病例。

5 視力與預后

視力是對黃斑供氧非常敏感的指標，因此，BRVO的最終視力是由黃斑病變情況所決定。BRVO的自然病程有較好的視力預后:50%～60%的患者在沒有治療的情況下視力可達到20/40甚至更好［23］。而它導致的視力喪失主要是由于持續性ME、視網膜新生血管形成、玻璃體出血、黃斑裂孔和牽拉性視網膜脫離等原因。BRVO的自然病程受下面因素決定:阻塞的范圍和程度、受累范圍動脈灌注的完整性及側支循環的有效性。來自黃斑附近的主干靜脈、細靜脈的滲出在急性期會造成漿液性脫離［24］，但大多數至慢性期可以吸收，因而多數患者的視力是可以恢復的。但是檢眼鏡無法觀察到的前毛細血管細動脈、毛細血管、后毛細血管來源的彌漫性滲出，會造成慢性的ME，它們和新生血管引起的玻璃體出血患者的視力預后較差［23］。BRVO患者中發展到視網膜新生血管形成和持續ME的分別占25%和60%，而且缺血性ME與非缺血性ME相比視力預后更差。然而，Finkelstein［25］通過對有黃斑缺血的23只患眼觀察發現，91%患者在1年內視力恢復到20/40甚至更好。這些有爭議的報道使得對BRVO患者的預后視力很難判斷。

6 結論

BRVO的發病機制是多因素的，其中異常的動靜脈交叉、血管壁的退行性改變及異常的血液因子是造成視網膜靜脈阻塞的基本發病機制;但是其病理過程并不是十分清楚，例如出血的機制、無灌注區域的程度、側支循環和短路的形成、黃斑病變與修復等，都需要進一步的深入研究。同時，對于導致BRVO發生的一些危險因素也正在研究中，譬如特殊的血脂異常，這些研究結果將有希望改善原發性和繼發性視網膜靜脈紊亂，阻止進一步黃斑病變的發生和預防復發。此外，BRVO的動物模型，特別是慢性視網膜水腫的動物模型還沒有建立，也需要盡快研究。當這些難題被一個一個攻克時，最終BRVO的預防和治愈也是可期待的。

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