西替利嗪透皮貼劑的制備及藥代動力學研究

曾春香 張斯漢 方云

西替利嗪透皮貼劑的制備及藥代動力學研究

曾春香 張斯漢 方云

目的制備西替利嗪透皮貼劑并研究其藥代動力學。方法 用西替利嗪原料藥及基質制備透皮貼劑，用家兔為實驗動物研究其藥代動力學。結果其Cmax(4.28±0.84)μg/ml，Tmax(24±5.69)h，T1/(28.34 ±2.67)h，AUC0→t(243.4 ±46.86)μg/(ml·h)，AUC0→∞(248.96 ±31.56)μg/(m·h)。結論西替利嗪透皮貼劑能成功控釋藥物，且工藝簡單，實用性強。

西替利嗪;貼劑;高效液相色譜;家兔

西替利嗪是第二代 H1受體拮抗劑，化學名2-［2-［4-［(4-氯苯基)苯甲基］-1-哌嗪基］乙氧基］乙酸，分子量388.89，熔點 110℃ ～115℃，水溶性 101 mg/L，是小分子水溶性抗過敏藥物，在臨床上廣泛應用于各種變態反應性疾病，對蕁麻疹、過敏性鼻炎、哮喘、咳嗽等有良好效果，因為其低脂溶性，很難通過血腦屏障，故中樞副作用作用小。筆者初步研制了西替利嗪透皮貼劑，為臨床提供新的用藥選擇。

1 儀器與試藥

Waters2695-2996型高效液相色譜儀(美國 Waters公司)。醫用低速離心機，TD5G，湖南凱達科學儀器有限公司。酸度計PHS-3C，上海精密科學儀器有限公司。超聲脫氣儀，SH-400型，濟寧雙和超聲設備有限公司。電子天平，BP61型，德國Sartorius公司。鹽酸西替利嗪原料藥，白色或類白色結晶粉末，純度，99.0%，購自浙江華納藥業有限公司，批號，20090224。羥嗪，購自武漢鑫華遠精細化工科技發展股份有限公司，批號090503。聚丙烯酸酯，無錫光明化工廠生產，批號090216。聚乙二醇400(PEG400)，購自廣州市帝業化工有限公司，醫用級，批號，081217。乙腈，色譜純。西替利嗪片，成都恒瑞制藥有限公司，批號20090906。家兔10只，雌雄不限，重(2.0±0.2)kg，由廣東藥學院實驗動物中心提供。

2 方法和結果

2.1 西替利嗪透皮貼劑的處方組成和制備工藝 稱取鹽酸西替利嗪1.0 g，加月桂氮卓酮(azone)、PEG400各0.1 g和0.2 g，用研缽研磨均勻后，加入到180 g聚丙烯酸酯乳液中，使之分布均勻，攪拌均勻后超聲脫氣半小時，于45℃下涂布于模具固定的復合鋁塑膜上，室溫冷卻3 h，然后置于恒溫電熱箱中烘干，取出，冷卻后脫模，覆蓋保護膜，切割成50 cm2貼片，載藥40 mg/片。

2.2 貼劑含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱GEMINI-C18柱(250 mm×4.6 mm，50 μm)，流動相 0.02 mol/L 磷酸二氫鉀-乙腈 45：55，V/V)，流速1.2 ml/min。檢測波長229nm。

2.2.2 標準曲線 配制濃度為 0.5、1、2、4、8、16 μg/ml。的溶液，依次進樣，以羥嗪［1］為內標，用內標法測定其濃度，以西替利嗪的濃度(C)為橫坐標，以西替利嗪和羥嗪的曲線下面積比為縱坐標，擬合標準曲線為：A/A=1.5328C-466，r=0.9998。表明在0.5～16 μg/ml范圍內，西替利嗪血藥濃度與色譜峰面積比線性關系良好。

2.2.3 精密度和回收率 取1.0、4.0、16 μg/ml濃度溶液，日內平行測定5次，隔日測定5次，日內精密度RSD分別為，0.34%，3.41%，2.52%日間精密度 RSD分別為7.94%，6.58%，2.48%，另取高、中、低3個濃度溶液，按比例加入處方基質和家兔空白血漿，攪拌均勻后用PBS溶解，過濾，取濾液20 μl進 樣，測 定 其 回 收 率 分 別 為：97.1%，96.0%，103.6%。

2.3 藥代動力學實驗 取家兔8只，隨機分為2組。第一組用8%NaS處理背部兩側兔毛，在相同區域貼上實驗貼劑，留置48 h，揭下藥貼。第二組每只灌胃給藥40 mg，在0.5、1、2、4、6、10、24、36、48、96 h 分別取耳緣靜脈血 2 ml，加入肝素，經離心機3600r/min，取上清液0.5 m加入乙酸乙酯2 ml，渦旋攪拌2 min，取下層清夜氮氣吹干，后用流動相復溶，測定血藥濃度。

2.4 結果

2.4.1 色譜行為

圖1 西替利嗪高效液相色譜圖

從圖1可知，西替利嗪和內標依次出峰，并能在血漿中充分分離，血漿雜質對樣品不形成干擾。

2.4.2 藥代動力學參數 所得數據用3P97藥理軟件處理后得到藥代動力參數如表1。

表1 家兔給藥后主要藥代動力學參數

2.4.3 血藥濃度-時間曲線 家兔給藥后的血藥濃度-時間曲線如圖2所示：

圖2 家兔給藥后96 h藥-時曲線

3 討論

通常的口服給藥或注射給藥時間-血藥濃度曲線上常表現出“峰谷”現象，血藥濃度處于谷底，難以充分發揮療效，而處在峰頂時，超大劑量又要產生毒性。在本研究中，通過圖1可以明顯看到，經透皮給藥后，其峰濃度變小，達峰時間延長，曲線趨向平緩，從而避免峰谷現象。曲線下面積也相對變大，說明透皮給藥能更好被吸收，避免浪費。目前在世界醫藥市場上最受追捧的新劑型是透皮給藥制劑(TDDS)，它集合了劑型新穎，用藥安全、使用方便、利潤率高等特點。貼劑就是透皮劑中的一種《中國藥典》規定貼劑系指藥材提取物或化學藥物與適宜的高分子材料制成的一種薄膜狀貼膏劑［2］，西替利嗪貼劑屬于骨架型TDDS給藥系統。

西替利嗪是臨床應用廣泛，居家旅行的常備藥物。除常用的片劑以外，還有人研究其凝膠劑、巴布劑等，但是凝膠容易污染衣服，巴布劑的制作工藝繁復，對制劑設備和技術要求很高，大面積推廣的物質條件還不太完備，筆者研制的西替利嗪貼劑屬于骨架型TDDS給藥系統，工藝簡單，對制劑條件要求不高，制劑成本小。

貼劑的藥物釋放和基質有很大關系，筆者采用高分子材料聚丙烯酸酯作為主要基質成分，除了高分子骨架功能達到控釋的效果外，還兼有壓敏膠的功能。因為西替利嗪是水溶性小分子物質，故加PEG助溶，加氮酮作為促滲劑。根據相關數據，成人1次/d在口服西替利嗪片劑10 mg，其達峰濃度為300ng/ml［3］，本實驗中，家兔經灌胃給藥一次(單劑量40 mg)后的血藥峰濃度為 Cmax=(6.96±2.17)μg/ml，而透皮給藥也能達到(4.28±0.84)μg/ml，且藥物恒速平穩釋放，避免了首關效應及對胃腸的刺激，減少了藥物浪費，提高了臨床用藥的安全性。西替利嗪蛋白結合率很高，不在肝臟代謝，以原形從腎臟排泄，這樣其半衰期較長，口服普通片后半衰期約10 h，達峰時間1 h［4］，在本研究中，透皮貼劑的半衰期約8 h，但達峰時間為24 h左右，主要是貼劑中藥物持續釋放的緣故。在消除相中，血藥濃度并未快速下降，主要是因為其93%的血漿蛋白結合率所致。本實驗只是對貼劑制備和藥代動力學作了初步的探討，至于處方的優選還有待進一步的研究。

［1］ 高允生，姜龍梅，朱玉山，等.反相高效液相色譜法測定西替利嗪血藥濃度.泰山醫學院學報.2004，25(6)：580-582.

［2］ 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(一部).北京：化學工業出版社，2005，附錄Ⅱ1.

［3］ 鐘玲，任先達.西替利嗪的安全性指標測定.暨南大學學報：自然科學與醫學版.2001，22(6)：18-21.

［4］ 朱余兵，鄒建軍，錢薇，等.健康受試者口服西替利嗪偽麻后西替利嗪的藥動學.中國新藥與臨床雜志2006，25(2)：84-87.

The preparation and pharmacokinetics research of Cetirizine transdermal patch

ZENG Chun-xiang，ZHANG Si-han，FANG yun.Longgang Destrict Peoples Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518172，China

ObjectiveTo prepare cetirizine transdermal patch and invest its pharmacokinetics.MethodsCrude drug of Cetirzine and ground substance were used for prepare letirizine.Pharmacokinetics were discussed by rabbits.ResultsCmax(4.28 ± 0.84)μg/(ml·h)，Tmax(24 ± 5.69)h，T1/(28.34 ± 2.67)h，AUC0→t(243.4 ± 46.86)μg/(ml·h)，AUC0→∞(248.96 ± 31.56)μg/(ml·h).ConclusionCetirizine transdermal patch can control release medichine，and has simple artwork and practicality.

Cetirizine;Patches;High performance liquid chromatography;Rabbit

518172 深圳市龍崗區人民醫院(曾春香 張斯漢);廣州白云山制藥股份有限公司(方云)